update: Chapter 8, resolves #8

08.Rmd

@@ -68,7 +68,7 @@ readxl::read_excel("data-raw/fig-tab.xlsx", sheet="71", range="B2:F19") %>%
 ## 고정효과, 임의효과 파라미터의 의미와 초기추정값의 지정 {#fixed-random-meaning}
 \index{임의효과 / random-effect}\index{random-effect / 임의효과}
 
-집단 내 약동-약력학 파라미터의 분포를 설명할 때에는, 각 파라미터 별로 두 개의 특성을 제시해야 한다. 하나는 집단의 대표값이며, 다른 하나는 그러한 대표값과 각 개인 파라미터의 차이(변이)가 얼마나 큰가를 나타내는 값(분산, 표준편차 등)이다. 집단의 대표값은 THETA (*θ*)를 사용하여 정의되며, 이는 해당 인구집단에 속한 개인이라면 이 대표값과 유사한 파라미터 값을 가져야 함을 의미한다. 따라서, 이 값은 고정효과(각 개인 혹은 측정값에 따라 달라지지 않는 값)로 처리된다. *θ*에 대한 IE는 \$THETA 블록에 제시하며, *θ*의 개수보다 적은 수의 값을 지정하면 NONMEM은 에러 메시지를 출력하고 실행되지 않는다. 각 파라미터의 개인 간 변이(between-subject variability, BSV)의 크기를 설명하는 값은 ω^2^을 이용하여 표현된다. BSV와 관련된 내용은 제어구문을 처음 배우는 사람이 가장 혼란스러워 하는 부분이기도 한데, 이는 THETA와 달리 ω^2^이라는 용어가 모델의 구조를 표현하는 부분에서는 전혀 등장하지 않기 때문이다. 모델의 구조에서는 하나의 파라미터에 대해 집단의 대표값과 각 개인 값 간의 편차를 ETA (*η*)를 이용하여 표현한다. 예를 들면, *P*~ij~ = *θ*~i~ + *η*~ij~ (*P*~ij~는 j번째 개인의 파라미터 값)와 같은 형태이다. 즉, 대상자 별로 다른 *η* 값을 부여함으로써, 개인 별로 서로 다른 파라미터 값을 만들어 내는 것이다. 중요한 것은 이러한 편차의 원인이 모델에 제시되지 않기 때문에 이 *η*는 임의효과로 처리된다는 것이다. NONMEM에서 임의효과를 나타내는 값들은 공통적으로 특정한 분포를 갖는다. 임의효과는 말 그대로 임의적 효과이며, 따라서, 한 집단에서 이러한 효과가 어느 한 방향(양 또는 음)으로 치우쳐 나타나지 않는다.(특정한 방향으로 치우치는 변인이 있다면 이는 임의효과로 처리할 수 없음) 따라서, 모든 *η*의 평균은 0이다. 이 원리를 이용해 *P*~ij~ = *θ*~i~ + *η*~ij~와 같은 구조에서 집단의 대표값이 *θ*값이 될 수 있는 것이다. 또한, *θ*값은 단순히 하나의 값이기 때문에, 결국 *η*~ij~의 변이가 *P*~ij~의 변이를 대변하게 된다. 이러한 상황에서 사용자가 지정할 수 있는 초기값은 이 변이의 크기를 나타내는 값이며, 이 값이 바로 *ω*~i~~2~으로 *η~ij~*의 분산을 뜻한다. 즉, *η*~ij~ \~ N(0, *ω*~i~~2~)이며, 모델 구조를 표현할 때는 *η*~ij~를 사용하여 관계를 정의하지만, 이에 대해 실제로 지정해야 하는 IE는 *η*~ij~에 해당하는 *ω*~i~~2~인 것이다. 이 값은 $OMEGA 블록에 제시하며, 사용된 *η*의 개수보다 적은 수의 값을 지정하면 NONMEM은 에러 메시지를 출력하고 실행되지 않는다.\index{임의효과 / random-effect}\index{random-effect / 임의효과}\index{\$OMEGA}\index{\$THETA}
+집단 내 약동-약력학 파라미터의 분포를 설명할 때에는, 각 파라미터 별로 두 개의 특성을 제시해야 한다. 하나는 집단의 대표값이며, 다른 하나는 그러한 대표값과 각 개인 파라미터의 차이(변이)가 얼마나 큰가를 나타내는 값(분산, 표준편차 등)이다. 집단의 대표값은 THETA (*θ*)를 사용하여 정의되며, 이는 해당 인구집단에 속한 개인이라면 이 대표값과 유사한 파라미터 값을 가져야 함을 의미한다. 따라서, 이 값은 고정효과(각 개인 혹은 측정값에 따라 달라지지 않는 값)로 처리된다. *θ*에 대한 IE는 \$THETA 블록에 제시하며, *θ*의 개수보다 적은 수의 값을 지정하면 NONMEM은 에러 메시지를 출력하고 실행되지 않는다. 각 파라미터의 개인 간 변이(between-subject variability, BSV)의 크기를 설명하는 값은 ω^2^을 이용하여 표현된다. BSV와 관련된 내용은 제어구문을 처음 배우는 사람이 가장 혼란스러워 하는 부분이기도 한데, 이는 THETA와 달리 ω^2^이라는 용어가 모델의 구조를 표현하는 부분에서는 전혀 등장하지 않기 때문이다. 모델의 구조에서는 하나의 파라미터에 대해 집단의 대표값과 각 개인 값 간의 편차를 ETA (*η*)를 이용하여 표현한다. 예를 들면, *P*~ij~ = *θ*~i~ + *η*~ij~ (*P*~ij~는 j번째 개인의 파라미터 값)와 같은 형태이다. 즉, 대상자 별로 다른 *η* 값을 부여함으로써, 개인 별로 서로 다른 파라미터 값을 만들어 내는 것이다. 중요한 것은 이러한 편차의 원인이 모델에 제시되지 않기 때문에 이 *η*는 임의효과로 처리된다는 것이다. NONMEM에서 임의효과를 나타내는 값들은 공통적으로 특정한 분포를 갖는다. 임의효과는 말 그대로 임의적 효과이며, 따라서, 한 집단에서 이러한 효과가 어느 한 방향(양 또는 음)으로 치우쳐 나타나지 않는다.(특정한 방향으로 치우치는 변인이 있다면 이는 임의효과로 처리할 수 없음) 따라서, 모든 *η*의 평균은 0이다. 이 원리를 이용해 *P*~ij~ = *θ*~i~ + *η*~ij~와 같은 구조에서 집단의 대표값이 *θ*값이 될 수 있는 것이다. 또한, *θ*값은 단순히 하나의 값이기 때문에, 결국 *η*~ij~의 변이가 *P*~ij~의 변이를 대변하게 된다. 이러한 상황에서 사용자가 지정할 수 있는 초기값은 이 변이의 크기를 나타내는 값이며, 이 값이 바로 *ω*~i~^2^으로 *η~ij~*의 분산을 뜻한다. 즉, *η*~ij~ \~ N(0, *ω*~i~~2~)이며, 모델 구조를 표현할 때는 *η*~ij~를 사용하여 관계를 정의하지만, 이에 대해 실제로 지정해야 하는 IE는 *η*~ij~에 해당하는 *ω*~i~^2^인 것이다. 이 값은 $OMEGA 블록에 제시하며, 사용된 *η*의 개수보다 적은 수의 값을 지정하면 NONMEM은 에러 메시지를 출력하고 실행되지 않는다.\index{임의효과 / random-effect}\index{random-effect / 임의효과}\index{\$OMEGA}\index{\$THETA}
 
 이상의 내용에서 각 개인에서 표준적인 시간-농도 또는 시간-효과 관계(모델 예측값)를 만들어 내기 위한 두 개의 파라미터를 살펴보았다. 구조 모델은 한 집단 내에서 모든 대상자에게 공통으로 적용되는 사항이므로, 이 구조 모델을 구성하는 파라미터의 값들을 개인 별로 다르게 지정함으로써, 각 개인마다 다른 모델 예측값을 얻을 수 있는 것이다. 그러나 아직 해결되지 않은 문제는 각 시간에 얻어진 모델의 예측값과 관측값 간의 편차를 어떻게 정의할 것인가이다. 위의 내용을 잘 이해한 독자라면, 이를 임의효과로 처리해야 한다는 것 역시 알 수 있을 것이다. 이 편차 역시 측정 오류, 분석 기기의 정밀도 한계 또는 일시적인 신체의 변화 등 예측 불가능한 원인으로 발생하는 것이기 때문이다. 일반적으로 ‘잔차(residual error)’라는 용어가 이를 뜻하며, 개인 간 변이와 마찬가지로 모델 자체에서는 EPSILON (EPS, *ε*)을 이용하여 모델의 예측값과 관측값 간의 관계를 정의하고, IE로서는 그 분산인 σ^2^의 값을 제시한다. 구조 모델과는 달리, 이러한 잔차 모델은 \$ERROR 블록 내에 Y = F + *ε*~1~ (Y는 관측값, F는 모델 예측값) 등의 형태로 제시하고, IE는 \$SIGMA block에 제시한다. 앞의 식에서 보이는 바와 같이, 이 잔차 모델은 개인 별로 다르게 적용되는 것이 아니며, 집단의 모든 관측값에 대해 공통적으로 적용되는 사항이다. 즉, 모든 관측값은 각각의 *ε* 값을 가지게 되면, σ^2^값은 모든 관측값에서 확인된 잔차의 분산이 된다. 경우에 따라서는 Y = F · (1 + *ε*~1~) + ε^2^와 같이 두 개 이상의 *ε* 을 사용할 수도 있다.\index{임의효과 / random-effect}\index{random-effect / 임의효과}\index{잔차 / residual error}\index{residual error / 잔차}\index{\$ERROR}\index{\$SIGMA}
 

docs/IE.html

@@ -737,7 +737,7 @@ <h2><span class="header-section-number">8.2</span> 왜 좋은 초기추정값을
 <div id="fixed-random-meaning" class="section level2" number="8.3">
 <h2><span class="header-section-number">8.3</span> 고정효과, 임의효과 파라미터의 의미와 초기추정값의 지정</h2>
 <p></p>
-<p>집단 내 약동-약력학 파라미터의 분포를 설명할 때에는, 각 파라미터 별로 두 개의 특성을 제시해야 한다. 하나는 집단의 대표값이며, 다른 하나는 그러한 대표값과 각 개인 파라미터의 차이(변이)가 얼마나 큰가를 나타내는 값(분산, 표준편차 등)이다. 집단의 대표값은 THETA (<em>θ</em>)를 사용하여 정의되며, 이는 해당 인구집단에 속한 개인이라면 이 대표값과 유사한 파라미터 값을 가져야 함을 의미한다. 따라서, 이 값은 고정효과(각 개인 혹은 측정값에 따라 달라지지 않는 값)로 처리된다. <em>θ</em>에 대한 IE는 $THETA 블록에 제시하며, <em>θ</em>의 개수보다 적은 수의 값을 지정하면 NONMEM은 에러 메시지를 출력하고 실행되지 않는다. 각 파라미터의 개인 간 변이(between-subject variability, BSV)의 크기를 설명하는 값은 ω<sup>2</sup>을 이용하여 표현된다. BSV와 관련된 내용은 제어구문을 처음 배우는 사람이 가장 혼란스러워 하는 부분이기도 한데, 이는 THETA와 달리 ω<sup>2</sup>이라는 용어가 모델의 구조를 표현하는 부분에서는 전혀 등장하지 않기 때문이다. 모델의 구조에서는 하나의 파라미터에 대해 집단의 대표값과 각 개인 값 간의 편차를 ETA (<em>η</em>)를 이용하여 표현한다. 예를 들면, <em>P</em><sub>ij</sub> = <em>θ</em><sub>i</sub> + <em>η</em><sub>ij</sub> (<em>P</em><sub>ij</sub>는 j번째 개인의 파라미터 값)와 같은 형태이다. 즉, 대상자 별로 다른 <em>η</em> 값을 부여함으로써, 개인 별로 서로 다른 파라미터 값을 만들어 내는 것이다. 중요한 것은 이러한 편차의 원인이 모델에 제시되지 않기 때문에 이 <em>η</em>는 임의효과로 처리된다는 것이다. NONMEM에서 임의효과를 나타내는 값들은 공통적으로 특정한 분포를 갖는다. 임의효과는 말 그대로 임의적 효과이며, 따라서, 한 집단에서 이러한 효과가 어느 한 방향(양 또는 음)으로 치우쳐 나타나지 않는다.(특정한 방향으로 치우치는 변인이 있다면 이는 임의효과로 처리할 수 없음) 따라서, 모든 <em>η</em>의 평균은 0이다. 이 원리를 이용해 <em>P</em><sub>ij</sub> = <em>θ</em><sub>i</sub> + <em>η</em><sub>ij</sub>와 같은 구조에서 집단의 대표값이 <em>θ</em>값이 될 수 있는 것이다. 또한, <em>θ</em>값은 단순히 하나의 값이기 때문에, 결국 <em>η</em><sub>ij</sub>의 변이가 <em>P</em><sub>ij</sub>의 변이를 대변하게 된다. 이러한 상황에서 사용자가 지정할 수 있는 초기값은 이 변이의 크기를 나타내는 값이며, 이 값이 바로 <em>ω</em><sub>i2</sub>으로 <em>η<sub>ij</sub></em>의 분산을 뜻한다. 즉, <em>η</em><sub>ij</sub> ~ N(0, <em>ω</em><sub>i2</sub>)이며, 모델 구조를 표현할 때는 <em>η</em><sub>ij</sub>를 사용하여 관계를 정의하지만, 이에 대해 실제로 지정해야 하는 IE는 <em>η</em><sub>ij</sub>에 해당하는 <em>ω</em><sub>i2</sub>인 것이다. 이 값은 $OMEGA 블록에 제시하며, 사용된 <em>η</em>의 개수보다 적은 수의 값을 지정하면 NONMEM은 에러 메시지를 출력하고 실행되지 않는다.</p>
+<p>집단 내 약동-약력학 파라미터의 분포를 설명할 때에는, 각 파라미터 별로 두 개의 특성을 제시해야 한다. 하나는 집단의 대표값이며, 다른 하나는 그러한 대표값과 각 개인 파라미터의 차이(변이)가 얼마나 큰가를 나타내는 값(분산, 표준편차 등)이다. 집단의 대표값은 THETA (<em>θ</em>)를 사용하여 정의되며, 이는 해당 인구집단에 속한 개인이라면 이 대표값과 유사한 파라미터 값을 가져야 함을 의미한다. 따라서, 이 값은 고정효과(각 개인 혹은 측정값에 따라 달라지지 않는 값)로 처리된다. <em>θ</em>에 대한 IE는 $THETA 블록에 제시하며, <em>θ</em>의 개수보다 적은 수의 값을 지정하면 NONMEM은 에러 메시지를 출력하고 실행되지 않는다. 각 파라미터의 개인 간 변이(between-subject variability, BSV)의 크기를 설명하는 값은 ω<sup>2</sup>을 이용하여 표현된다. BSV와 관련된 내용은 제어구문을 처음 배우는 사람이 가장 혼란스러워 하는 부분이기도 한데, 이는 THETA와 달리 ω<sup>2</sup>이라는 용어가 모델의 구조를 표현하는 부분에서는 전혀 등장하지 않기 때문이다. 모델의 구조에서는 하나의 파라미터에 대해 집단의 대표값과 각 개인 값 간의 편차를 ETA (<em>η</em>)를 이용하여 표현한다. 예를 들면, <em>P</em><sub>ij</sub> = <em>θ</em><sub>i</sub> + <em>η</em><sub>ij</sub> (<em>P</em><sub>ij</sub>는 j번째 개인의 파라미터 값)와 같은 형태이다. 즉, 대상자 별로 다른 <em>η</em> 값을 부여함으로써, 개인 별로 서로 다른 파라미터 값을 만들어 내는 것이다. 중요한 것은 이러한 편차의 원인이 모델에 제시되지 않기 때문에 이 <em>η</em>는 임의효과로 처리된다는 것이다. NONMEM에서 임의효과를 나타내는 값들은 공통적으로 특정한 분포를 갖는다. 임의효과는 말 그대로 임의적 효과이며, 따라서, 한 집단에서 이러한 효과가 어느 한 방향(양 또는 음)으로 치우쳐 나타나지 않는다.(특정한 방향으로 치우치는 변인이 있다면 이는 임의효과로 처리할 수 없음) 따라서, 모든 <em>η</em>의 평균은 0이다. 이 원리를 이용해 <em>P</em><sub>ij</sub> = <em>θ</em><sub>i</sub> + <em>η</em><sub>ij</sub>와 같은 구조에서 집단의 대표값이 <em>θ</em>값이 될 수 있는 것이다. 또한, <em>θ</em>값은 단순히 하나의 값이기 때문에, 결국 <em>η</em><sub>ij</sub>의 변이가 <em>P</em><sub>ij</sub>의 변이를 대변하게 된다. 이러한 상황에서 사용자가 지정할 수 있는 초기값은 이 변이의 크기를 나타내는 값이며, 이 값이 바로 <em>ω</em><sub>i</sub><sup>2</sup>으로 <em>η<sub>ij</sub></em>의 분산을 뜻한다. 즉, <em>η</em><sub>ij</sub> ~ N(0, <em>ω</em><sub>i2</sub>)이며, 모델 구조를 표현할 때는 <em>η</em><sub>ij</sub>를 사용하여 관계를 정의하지만, 이에 대해 실제로 지정해야 하는 IE는 <em>η</em><sub>ij</sub>에 해당하는 <em>ω</em><sub>i</sub><sup>2</sup>인 것이다. 이 값은 $OMEGA 블록에 제시하며, 사용된 <em>η</em>의 개수보다 적은 수의 값을 지정하면 NONMEM은 에러 메시지를 출력하고 실행되지 않는다.</p>
 <p>이상의 내용에서 각 개인에서 표준적인 시간-농도 또는 시간-효과 관계(모델 예측값)를 만들어 내기 위한 두 개의 파라미터를 살펴보았다. 구조 모델은 한 집단 내에서 모든 대상자에게 공통으로 적용되는 사항이므로, 이 구조 모델을 구성하는 파라미터의 값들을 개인 별로 다르게 지정함으로써, 각 개인마다 다른 모델 예측값을 얻을 수 있는 것이다. 그러나 아직 해결되지 않은 문제는 각 시간에 얻어진 모델의 예측값과 관측값 간의 편차를 어떻게 정의할 것인가이다. 위의 내용을 잘 이해한 독자라면, 이를 임의효과로 처리해야 한다는 것 역시 알 수 있을 것이다. 이 편차 역시 측정 오류, 분석 기기의 정밀도 한계 또는 일시적인 신체의 변화 등 예측 불가능한 원인으로 발생하는 것이기 때문이다. 일반적으로 ‘잔차(residual error)’라는 용어가 이를 뜻하며, 개인 간 변이와 마찬가지로 모델 자체에서는 EPSILON (EPS, <em>ε</em>)을 이용하여 모델의 예측값과 관측값 간의 관계를 정의하고, IE로서는 그 분산인 σ<sup>2</sup>의 값을 제시한다. 구조 모델과는 달리, 이러한 잔차 모델은 $ERROR 블록 내에 Y = F + <em>ε</em><sub>1</sub> (Y는 관측값, F는 모델 예측값) 등의 형태로 제시하고, IE는 $SIGMA block에 제시한다. 앞의 식에서 보이는 바와 같이, 이 잔차 모델은 개인 별로 다르게 적용되는 것이 아니며, 집단의 모든 관측값에 대해 공통적으로 적용되는 사항이다. 즉, 모든 관측값은 각각의 <em>ε</em> 값을 가지게 되면, σ<sup>2</sup>값은 모든 관측값에서 확인된 잔차의 분산이 된다. 경우에 따라서는 Y = F · (1 + <em>ε</em><sub>1</sub>) + ε<sup>2</sup>와 같이 두 개 이상의 <em>ε</em> 을 사용할 수도 있다.</p>
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