diff --git a/16.Rmd b/16.Rmd
index 501679a..403271a 100644
--- a/16.Rmd
+++ b/16.Rmd
@@ -38,7 +38,7 @@ readxl::read_excel("data-raw/fig-tab.xlsx", sheet="16-1", range="B2:D10") %>%
```{r boot95, fig.cap = "(ref:bootstrap-process)"}
-include_graphics("figures/16-fig-01.png") #fig1
+include_graphics("figures/16-fig-01.jpg") #fig1
```
(ref:bootstrap-process) 붓스트랩을 사용하여 여러 파라미터의 중앙값과 95% 신뢰구간을 계산하는 방법에 대한 모식도\index{붓스트랩 / bootstrapping}\index{bootstrapping / 붓스트랩}
diff --git a/19.Rmd b/19.Rmd
index d720f22..fb6328c 100644
--- a/19.Rmd
+++ b/19.Rmd
@@ -173,7 +173,7 @@ knitr::include_graphics("figures/19-fig-06.png")
(ref:sigmoid-emax) Sigmoid E~max~ model. H에 따른 E~max~ model의 형태 변화
-Hill 계수는 농도와 효과의 비를 결정한다. 농도를 로그농도로 치환한 그림 \@ref(fig:sigmoid-emax) 우에서, E~max~의 20\~80% 범위에서 약효는 직선성을 가진다. Hill 계수가 1이면, 일반적인 효과(E)는 E~max~ model을 따르며, n\>1이면, 곡선의 선형부분의 기울기가 가파르며, n\<1이면, 곡선의 선형부분의 기울기가 완만하다. 로그농도-효과 그래프에서 n은 직선범위의 기울기(m=n·E~max~/4)를 이용하여 구할 수 있다. (\* Sigmoid E~max~ model에서 n 구하기 참고) Hill 계수의 값에 관계없이 EC~50~은 동일하다.\index{기울기 / gradient}\index{gradient / 기울기}
+Hill 계수는 농도와 효과의 비를 결정한다. 농도를 로그농도로 치환한 그림 \@ref(fig:sigmoid-emax) (우)에서, E~max~의 20\~80% 범위에서 약효는 직선성을 가진다. Hill 계수가 1이면, 일반적인 효과(E)는 E~max~ model을 따르며, n\>1이면, 곡선의 선형부분의 기울기가 가파르며, n\<1이면, 곡선의 선형부분의 기울기가 완만하다. 로그농도-효과 그래프에서 n은 직선범위의 기울기(m=n·E~max~/4)를 이용하여 구할 수 있다. (\* Sigmoid E~max~ model에서 n 구하기 참고) Hill 계수의 값에 관계없이 EC~50~은 동일하다.\index{기울기 / gradient}\index{gradient / 기울기}
(ref:sigmoid-emax-block2) Sigmoid E~max~ model: 로그농도-반응 그래프
diff --git a/docs/basic.pdf b/docs/basic.pdf
index 8a9fc8f..bcf703b 100644
Binary files a/docs/basic.pdf and b/docs/basic.pdf differ
diff --git a/docs/basic.tex b/docs/basic.tex
index 844c388..2829445 100644
--- a/docs/basic.tex
+++ b/docs/basic.tex
@@ -41,7 +41,7 @@
\IfFileExists{bookmark.sty}{\usepackage{bookmark}}{\usepackage{hyperref}}
\hypersetup{
pdftitle={계량약리학 워크샵 - 초급 과정},
- pdfauthor={Ver. 20200820},
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\title{계량약리학 워크샵 - 초급 과정}
-\author{Ver. 20200820}
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\newtheorem{theorem}{Theorem}[chapter]
@@ -5624,7 +5624,7 @@ \subsection{\texorpdfstring{Sigmoid E\textsubscript{max} model (Hill 방정식)}
-Hill 계수는 농도와 효과의 비를 결정한다. 농도를 로그농도로 치환한 그림 \ref{fig:sigmoid-emax} 우에서, E\textsubscript{max}의 20\textasciitilde80\% 범위에서 약효는 직선성을 가진다. Hill 계수가 1이면, 일반적인 효과(E)는 E\textsubscript{max} model을 따르며, n\textgreater1이면, 곡선의 선형부분의 기울기가 가파르며, n\textless1이면, 곡선의 선형부분의 기울기가 완만하다. 로그농도-효과 그래프에서 n은 직선범위의 기울기(m=n·E\textsubscript{max}/4)를 이용하여 구할 수 있다. (* Sigmoid E\textsubscript{max} model에서 n 구하기 참고) Hill 계수의 값에 관계없이 EC\textsubscript{50}은 동일하다.\index{기울기 / gradient}\index{gradient / 기울기}
+Hill 계수는 농도와 효과의 비를 결정한다. 농도를 로그농도로 치환한 그림 \ref{fig:sigmoid-emax} (우)에서, E\textsubscript{max}의 20\textasciitilde80\% 범위에서 약효는 직선성을 가진다. Hill 계수가 1이면, 일반적인 효과(E)는 E\textsubscript{max} model을 따르며, n\textgreater1이면, 곡선의 선형부분의 기울기가 가파르며, n\textless1이면, 곡선의 선형부분의 기울기가 완만하다. 로그농도-효과 그래프에서 n은 직선범위의 기울기(m=n·E\textsubscript{max}/4)를 이용하여 구할 수 있다. (* Sigmoid E\textsubscript{max} model에서 n 구하기 참고) Hill 계수의 값에 관계없이 EC\textsubscript{50}은 동일하다.\index{기울기 / gradient}\index{gradient / 기울기}
diff --git a/docs/effect-model.html b/docs/effect-model.html
index d052647..ecf390e 100644
--- a/docs/effect-model.html
+++ b/docs/effect-model.html
@@ -529,7 +529,7 @@
19.1.4 Sigmoid Emax mo
-
Hill 계수는 농도와 효과의 비를 결정한다. 농도를 로그농도로 치환한 그림 19.6 우에서, Emax의 20~80% 범위에서 약효는 직선성을 가진다. Hill 계수가 1이면, 일반적인 효과(E)는 Emax model을 따르며, n>1이면, 곡선의 선형부분의 기울기가 가파르며, n<1이면, 곡선의 선형부분의 기울기가 완만하다. 로그농도-효과 그래프에서 n은 직선범위의 기울기(m=n·Emax/4)를 이용하여 구할 수 있다. (* Sigmoid Emax model에서 n 구하기 참고) Hill 계수의 값에 관계없이 EC50은 동일하다.
+
Hill 계수는 농도와 효과의 비를 결정한다. 농도를 로그농도로 치환한 그림 19.6 (우)에서, Emax의 20~80% 범위에서 약효는 직선성을 가진다. Hill 계수가 1이면, 일반적인 효과(E)는 Emax model을 따르며, n>1이면, 곡선의 선형부분의 기울기가 가파르며, n<1이면, 곡선의 선형부분의 기울기가 완만하다. 로그농도-효과 그래프에서 n은 직선범위의 기울기(m=n·Emax/4)를 이용하여 구할 수 있다. (* Sigmoid Emax model에서 n 구하기 참고) Hill 계수의 값에 관계없이 EC50은 동일하다.
검사용 데이터셋이 없거나 분석 시작시 작성되지 않은 경우에는 붓스트랩 접근법을 사용하는 것이 적절하다. 붓스트랩은 교차 타당성 검증과 같이 모형 구축에 모든 자료를 사용한다는 장점이 있다. 희귀질환이나 소아환자의 자료 등과 같이 표본 크기가 제한적일 수밖에 없는 경우, 집단모형을 평가하는데 매우 유용할 수 있다.
적당한 횟수(적어도 200회 이상)로 반복하여 얻어지는 붓스트랩 복제 값에 최종 모델을 반복적으로 적합(fitting)시켜서 얻어진 파라미터의 평균값들을 붓스트랩 없이 얻어진 최종 집단모델 파라미터 추정치와 비교하는 것이다. 이는 모델을 다양한 데이터셋에 적합(fitting)시키는 방법을 지칭하며, 각 데이터셋은 최종 모델의 데이터셋으로부터 반복 재추출된 대상자들에 대한 자료로 구성되어 있다. 붓스트랩에 의해 얻어진 결과를 보고하기 위해 중앙값과 95% 신뢰구간이 흔히 사용되며 이 값들을 어떻게 계산하는지 모식도(그림 16.1)로 표현하였다. 붓스트랩에 의해 얻어진 결과를 정리하여 보고하는 일반적인 방법을 그림 16.2에 나타내었다. 흔하게 쓰이는 방법으로는, 1000개의 재추출된 데이터셋을 통해 얻어진 붓스트랩 중앙값과 최종예측값을 비교하는 것인데, 큰 차이가 없음을 알 수 있고, %RSE(relative standard error)로 계산된 신뢰구간과 붓스트랩 95% 신뢰구간을 비교하여 예측된 변동성 정도에 대한 검증도 할 수 있다.
-
+
그림 16.1: 붓스트랩을 사용하여 여러 파라미터의 중앙값과 95% 신뢰구간을 계산하는 방법에 대한 모식도
diff --git a/docs/figures/13-fig-04.pdf b/docs/figures/13-fig-04.pdf
deleted file mode 100644
index dcbec0b..0000000
Binary files a/docs/figures/13-fig-04.pdf and /dev/null differ
diff --git a/docs/figures/16-fig-01.jpg b/docs/figures/16-fig-01.jpg
new file mode 100644
index 0000000..8b191f6
Binary files /dev/null and b/docs/figures/16-fig-01.jpg differ
diff --git a/docs/index.html b/docs/index.html
index e0ec9c4..d0544e0 100644
--- a/docs/index.html
+++ b/docs/index.html
@@ -378,7 +378,7 @@
-
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-
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-
diff --git a/docs/search_index.json b/docs/search_index.json
index f6680c2..14fca42 100644
--- a/docs/search_index.json
+++ b/docs/search_index.json
@@ -1,5 +1,5 @@
[
-["index.html", "계량약리학 워크샵 - 초급 과정 머리말", " 계량약리학 워크샵 - 초급 과정 가톨릭대학교 계량약리학연구소(PIPET) 펴냄 (대표저자 임동석) Ver. 20200820 머리말 계량약리학은 신약개발 현장에서 제기되는 질문들에 대한 답을 정량적으로 찾아내기 위한 과정에서 정립되어온 학문입니다. 물론 계량약리학은 이미 허가된 약들의 적절한 용법을 찾는 데에도 쓸 수 있지만, 신약개발이라는 큰 목표를 빼고서는 이 어려운 방법론을 배워야 할 이유를 찾기는 힘듭니다. 우리나라의 신약개발은 짧은 역사 속에서 많은 시행착오를 통해 발전해가고 있습니다. 국내에서 계량약리학에 대한 수요가 이만큼이나마 늘어난 것은 2010년대 중반 이후 두드러지게 보이는 이 같은 분위기의 변화와 맞물려 있겠습니다. 혼합효과 모델링(mixed-effects modeling)은 신약개발과 임상시험, 시판허가 등의 주요 의사결정에 필수적으로 쓰이고 있는 계량약리학적 접근법의 핵심적인 기법으로서 그 기본개념을 익히는 것이 결코 쉽지 않습니다. 서울성모병원 임상약리과와 가톨릭대학교 계량약리학연구소(PIPET, Pharmacometrics Institute for Practical Education and Training)는 혼합효과 모델링 기법을 가르치는 PK/PD 워크샵을 2009년도부터 매년 개최해 왔습니다. 시작할 때부터 지금까지 정부나 기업의 어떤 도움이나 간섭없이 사막에 씨앗을 뿌리는 심정으로 매년 그 내용을 양적, 질적으로 보완하면서 basic-1, basic-2, intermediate-1, intermediate-2의 서로 연결되는 각 1.5일의 교육 과정으로 발전시켜 왔습니다. 이제 십여 년간 축적되어온 교육의 경험을 바탕으로, 국내에서 입문자들이 보다 쉽게 이해하고 따라갈 수 있도록 워크샵의 basic-1과 2의 강의, 실습내용을 고스란히 옮겨 담은 교재를 책으로 펴내게 되었습니다. 그리고 이 책에 실린 내용들에 상응하는 워크샵 슬라이드와 실습용 파일들은 웹1에서 내려 받으실 수 있습니다. 그 자료들과 이 책으로 함께 공부한다면 따로 워크샵을 듣지 않고도 basic-1과 2의 내용을 따라갈 수 있을 것입니다. PIPET의 구성원들은 우리말로 된 입문용 교재가 전무한 현실을 타개하기 위해 2016년도에 ‘비선형혼합효과 모델을 적용한 집단 PK/PD 분석입문’(Joel S Owen, Jill Fiedler-Kelly 공저)을 번역, 출간한 바 있습니다. 여기에 더하여 국내 연구자들의 손으로 직접 집필한 이 PK/PD 모델링 교재까지 나왔으므로, 스스로 공부할 수 있는 인프라가 완비되었다고 자부할 수 있게 되었습니다. 이 책을 사서 열심히 보실 분들 중에는 관련 분야의 대학원생들이 많을 것이므로 책 전체를 인터넷 상에 공개하여 내려 받을 수 있게 하였습니다.2 또한, 동시에 출간하는 종이책의 경우에도 컬러 인쇄를 유지하며 책값을 복사비 수준으로 낮추기 위해, 기존의 알려진 출판사들을 피하여 인터넷 서점 등에서 print on demand로 주문할 수 있는 개인출판의 방식을 채택하였습니다. 각 장의 저자들은 모두 워크샵에서 강사로 활동해 주신 분들로서 자신이 맡은 시간에 해당하는 원고를 작성하였고, 워크샵에 포함된 부분은 아니지만 이론적인 일부분을 보완하기 위해 울산의대의 배균섭 교수님께서 한 장을 맡아 주셨습니다. 모아진 원고들에 대한 정리, 색인, 조판 과정에서 애써 주신 한성필, 한승훈 교수님께 감사드립니다. 지난 십여 년간 저희가 매년 개최해 온 워크샵들에 등록하여 열심히 익히고 질문을 해 주신 식약처와 제약/바이오 업계의 수많은 연구자분들, 전국의 대학원생들께 또한 감사드립니다. 참가자들의 귀중한 질문과 피드백이 없었다면 이 책은 완성될 수 없었을 것입니다. 학계의 PK/PD 전문가들이 우리나라의 신약개발에 기여하는 방법 중의 하나는 신약개발의 최전선에서 일하고 있는 제약/바이오 업계의 풀뿌리 연구자들에 대한 지속적인 교육과 훈련 기회를 제공하는 것입니다. 그러한 사명감으로 맨땅에서 시작한 이 코스를 지난 십 수년간 오늘의 수준으로 끌어올릴 수 있게 해 준, PIPET을 거쳐간 귀한 젊은 연구자들의 공헌에 깊이 감사드립니다. 이름난 분들을 초빙해서 청중을 모으고 신문에 내는 행사를 수십 번을 한들, 젊은이들의 앞날을 염려하고, 이들을 제대로 가르치겠다는 의지가 없다면 그저 남들에게 보여주기 위한 이벤트에 지나지 않습니다. 그런 곳에 사람과 돈이 몰릴지는 몰라도, 한편에서는 세상의 각광과는 무관하게 소신대로 제 갈 길을 가는 소수가 있기 마련입니다. 매년 열던 워크샵을 책으로 엮어 내는 이 번거로운 작업도 그런 소신을 실천하는 것이며, 한국의 신약개발을 위해 작은 밑거름이라도 된다면 저자들은 큰 보람을 느낄 것입니다. 2020년 여름 성의교정 연구실에서대표저자 임동석 拜 인용한 그림은 모두 새로 그렸고, 출처를 명시하였습니다. 본 도서는 부크크(bookk.co.kr), 알라딘(aladin.co.kr), YES24(yes24.com)에서 “계량약리학 워크샵”으로 검색하여 구입할 수 있습니다. (ISBN 979-11-372-1390-6) 정오표는 https://github.com/pipetcpt/basic/issues 에서 확인할 수 있으며 오탈자 보고도 같은 위치에 해 주십시오. (웹북은 즉시 교정하고, 종이책은 매달 업데이트 예정입니다.) http://pipet.or.kr/board/resources_list.asp↩︎ http://pipet.or.kr/books/basic↩︎ "],
+["index.html", "계량약리학 워크샵 - 초급 과정 머리말", " 계량약리학 워크샵 - 초급 과정 가톨릭대학교 계량약리학연구소(PIPET) 펴냄 (대표저자 임동석) Ver. 20200821 머리말 계량약리학은 신약개발 현장에서 제기되는 질문들에 대한 답을 정량적으로 찾아내기 위한 과정에서 정립되어온 학문입니다. 물론 계량약리학은 이미 허가된 약들의 적절한 용법을 찾는 데에도 쓸 수 있지만, 신약개발이라는 큰 목표를 빼고서는 이 어려운 방법론을 배워야 할 이유를 찾기는 힘듭니다. 우리나라의 신약개발은 짧은 역사 속에서 많은 시행착오를 통해 발전해가고 있습니다. 국내에서 계량약리학에 대한 수요가 이만큼이나마 늘어난 것은 2010년대 중반 이후 두드러지게 보이는 이 같은 분위기의 변화와 맞물려 있겠습니다. 혼합효과 모델링(mixed-effects modeling)은 신약개발과 임상시험, 시판허가 등의 주요 의사결정에 필수적으로 쓰이고 있는 계량약리학적 접근법의 핵심적인 기법으로서 그 기본개념을 익히는 것이 결코 쉽지 않습니다. 서울성모병원 임상약리과와 가톨릭대학교 계량약리학연구소(PIPET, Pharmacometrics Institute for Practical Education and Training)는 혼합효과 모델링 기법을 가르치는 PK/PD 워크샵을 2009년도부터 매년 개최해 왔습니다. 시작할 때부터 지금까지 정부나 기업의 어떤 도움이나 간섭없이 사막에 씨앗을 뿌리는 심정으로 매년 그 내용을 양적, 질적으로 보완하면서 basic-1, basic-2, intermediate-1, intermediate-2의 서로 연결되는 각 1.5일의 교육 과정으로 발전시켜 왔습니다. 이제 십여 년간 축적되어온 교육의 경험을 바탕으로, 국내에서 입문자들이 보다 쉽게 이해하고 따라갈 수 있도록 워크샵의 basic-1과 2의 강의, 실습내용을 고스란히 옮겨 담은 교재를 책으로 펴내게 되었습니다. 그리고 이 책에 실린 내용들에 상응하는 워크샵 슬라이드와 실습용 파일들은 웹1에서 내려 받으실 수 있습니다. 그 자료들과 이 책으로 함께 공부한다면 따로 워크샵을 듣지 않고도 basic-1과 2의 내용을 따라갈 수 있을 것입니다. PIPET의 구성원들은 우리말로 된 입문용 교재가 전무한 현실을 타개하기 위해 2016년도에 ‘비선형혼합효과 모델을 적용한 집단 PK/PD 분석입문’(Joel S Owen, Jill Fiedler-Kelly 공저)을 번역, 출간한 바 있습니다. 여기에 더하여 국내 연구자들의 손으로 직접 집필한 이 PK/PD 모델링 교재까지 나왔으므로, 스스로 공부할 수 있는 인프라가 완비되었다고 자부할 수 있게 되었습니다. 이 책을 사서 열심히 보실 분들 중에는 관련 분야의 대학원생들이 많을 것이므로 책 전체를 인터넷 상에 공개하여 내려 받을 수 있게 하였습니다.2 또한, 동시에 출간하는 종이책의 경우에도 컬러 인쇄를 유지하며 책값을 복사비 수준으로 낮추기 위해, 기존의 알려진 출판사들을 피하여 인터넷 서점 등에서 print on demand로 주문할 수 있는 개인출판의 방식을 채택하였습니다. 각 장의 저자들은 모두 워크샵에서 강사로 활동해 주신 분들로서 자신이 맡은 시간에 해당하는 원고를 작성하였고, 워크샵에 포함된 부분은 아니지만 이론적인 일부분을 보완하기 위해 울산의대의 배균섭 교수님께서 한 장을 맡아 주셨습니다. 모아진 원고들에 대한 정리, 색인, 조판 과정에서 애써 주신 한성필, 한승훈 교수님께 감사드립니다. 지난 십여 년간 저희가 매년 개최해 온 워크샵들에 등록하여 열심히 익히고 질문을 해 주신 식약처와 제약/바이오 업계의 수많은 연구자분들, 전국의 대학원생들께 또한 감사드립니다. 참가자들의 귀중한 질문과 피드백이 없었다면 이 책은 완성될 수 없었을 것입니다. 학계의 PK/PD 전문가들이 우리나라의 신약개발에 기여하는 방법 중의 하나는 신약개발의 최전선에서 일하고 있는 제약/바이오 업계의 풀뿌리 연구자들에 대한 지속적인 교육과 훈련 기회를 제공하는 것입니다. 그러한 사명감으로 맨땅에서 시작한 이 코스를 지난 십 수년간 오늘의 수준으로 끌어올릴 수 있게 해 준, PIPET을 거쳐간 귀한 젊은 연구자들의 공헌에 깊이 감사드립니다. 이름난 분들을 초빙해서 청중을 모으고 신문에 내는 행사를 수십 번을 한들, 젊은이들의 앞날을 염려하고, 이들을 제대로 가르치겠다는 의지가 없다면 그저 남들에게 보여주기 위한 이벤트에 지나지 않습니다. 그런 곳에 사람과 돈이 몰릴지는 몰라도, 한편에서는 세상의 각광과는 무관하게 소신대로 제 갈 길을 가는 소수가 있기 마련입니다. 매년 열던 워크샵을 책으로 엮어 내는 이 번거로운 작업도 그런 소신을 실천하는 것이며, 한국의 신약개발을 위해 작은 밑거름이라도 된다면 저자들은 큰 보람을 느낄 것입니다. 2020년 여름 성의교정 연구실에서대표저자 임동석 拜 인용한 그림은 모두 새로 그렸고, 출처를 명시하였습니다. 본 도서는 부크크(bookk.co.kr), 알라딘(aladin.co.kr), YES24(yes24.com)에서 “계량약리학 워크샵”으로 검색하여 구입할 수 있습니다. (ISBN 979-11-372-1390-6) 정오표는 https://github.com/pipetcpt/basic/issues 에서 확인할 수 있으며 오탈자 보고도 같은 위치에 해 주십시오. (웹북은 즉시 교정하고, 종이책은 매달 업데이트 예정입니다.) http://pipet.or.kr/board/resources_list.asp↩︎ http://pipet.or.kr/books/basic↩︎ "],
["intro.html", "Chapter 1 계량약리학과 관련 개념들 1.1 소개 1.2 혼합효과 모델링 Mixed-effects modeling", " Chapter 1 계량약리학과 관련 개념들 임동석 1.1 소개 이 교재는 약동-약력학 모델링을 위해 가장 널리 사용하는 NONMEM 소프트웨어를 활용하기 위해 알아야 하는 기본개념들과 그 사용법을 소개하기 위하여 만들어졌다. NONMEM을 배워 쓰고자 하는 이유는 자신이 가진 약동학(pharmacokinetic, PK)이나 약력학(pharmacodynamics, PD) 데이터를 모델링하기 위해서이다. 이 분야에 익숙지 않은 독자라면 PK/PD 모델링, 계량약리학(pharmacometrics), 생리학에 근거한 약동학(physiologically-based pharmacokinetics, PBPK), 시스템 약리학 등 유사한 용어들의 개념부터 정리해 볼 필요가 있다. PK-PD 모델링은 무엇인가? 그림 1.1: PK-PD 모델링의 개념 (Derendorf and Meibohm 1999) 그림 1.1은 PK-PD 모델링의 개념을 가장 잘 보여주는 그림이다. 약을 개발하는 초기단계부터 개발자가 알고 싶어하는 것은 신약 몇 mg을 얼마의 간격으로 주면 가장 적절한 효과를 얻을 수 있을까, 얼마까지 안전할까 하는 질문들일 것이다. 이에 답하기 위해서는 환자에서 임상시험을 통해 그림 1.1의 맨 아래 패널과 같은 곡선을 구하면 되겠지만, 환자에서 약효를 투약간격 동안 이렇게 여러 번 실시간으로 측정하는 것은 거의 불가능하다. 대신 쉽게 얻을 수 있는, 시간에 따른 사람에서의 PK 변화(위 왼쪽)와 시험관내 연구 등을 통해 얻어진 약물농도와 PD(약효 대신 추정할 수 있는 각종 생체표지자들)의 관계를 정량적 모델로 파악하면 환자에서 직접 관찰하지 못할지라도 아래쪽 패널과 같이 용량용법(dosage regimen)에 따른 약효나 부작용의 추이의 곡선을 예측할 수 있고, 이를 비임상, 임상시험의 설계나 시판용량 결정 등에 적용할 수 있게 된다. 그리고 그림 1.1의 위 두 패널의 곡선들끼리의 관계를 수학적 모델로 만들어 아래쪽 패널의 곡선을 예측하기 위한 일체의 연구를 하는 연구활동을 포괄적으로 PK/PD 모델링이라고 부른다. 그런데 실제상황에서 어떤 약의 임상시험이나 시판을 위한 용량용법을 결정하고자 할 때, 환자들에서의 PK와 PD와의 관계는 그림 1.1에서처럼 매끈한 하나의 곡선끼리의 조합으로 정의할 수는 없게 된다. 단 한 사람의 환자라면 이것이 가능할지 모르나 다수의 환자 데이터에 대해 적용하기 위해서는 전체 환자들을 대표하는 곡선들과 그 신뢰구간들을 포함하는 좀 더 복잡한 모델을 만들어야 될 것이다(그림 1.2). 이런 모델을 이용해서 약효나 부작용을 예측한다면 단순히 ‘얼마를 주면 효과가 있다’ 보다는, 이를테면 ‘특정 환자집단에게 이 약을 매일 100 mg씩 주면 환자들의 90%는 최대약효의 80% 이상을 나타내고, 95%는 70% 이상을 나타내고, 또 그 중 10%는 grade 1의 부작용을 경험할 것이다.’와 같은 좀 더 정교하게 예측하는 방식이 될 것이다. PK/PD 모델링 중에서도 이렇게 인구 집단을 대상으로 하여 통계학적 기법을 적극적으로 쓰는 연구방식을 population PK/PD 모델링 (집단 약동/약력학 모델링)이라고 구분하여 부른다. 집단약동/약력 모델링은 혼합효과 모델링(mixed-effects modeling)이라는 방법론을 쓰고 있으며 이 방법을 적용하여 모델을 만들고 파라미터들을 찾아내는 소프트웨어가 몇 종이 있는데, 전세계적으로 가장 일찍 개발되어 널리 쓰이는 것이 NONMEM이다. 그림 1.2: 집단(population)의 분포값들을 고려한 PK-PD 모델링의 개념 PBPK는 동물에서 얻어진 약동학 자료와 in vitro 연구자료를 바탕으로 사람에서의 약동학이나 약물-약물 상호작용 등을 종간의 생리학적 수치 차이를 적용하여 추정하는 연구방법이다. 집단 모델링 방법에는 종간의 생리학적 차이 등이 거의 고려되지 않았지만 PBPK는 이처럼 실험실에서의 시험관내 실험, 동물실험 연구 자료들을 바탕으로 사람의 약동학을 추정하므로 상향식(bottom-up) 방식의 접근이라 할 수 있다. 오늘날은 PBPK와 집단 약동/약력학 모델링을 모두 계량약리학이라는 학문분야에 포함된다고 보고 있다. 시스템약리학(systems pharmacology, quantitative systems pharmacology)은 시스템생물학의 개념을 신약의 개발에 적용하고자 하는 시도로서 약에 의해 세포 수준에서 일어나는 바이오마커들의 변화를 측정하여 작용기전과 용량-효과 관계를 좀 더 일찍, 더 깊이 이해하기 위한 학문이다. PBPK의 개념을 조직이나 장기 수준에서 세포 이하의 단위까지 확장한 것이라고도 볼 수 있으며 세포 내에서 각종 바이오마커들을 측정하는 것의 기술적 어려움 등으로 인해 PK/PD 모델링에 도입되기 시작하는 단계이다. 이러한 방법론들의 관계는 그림 1.3에 요약되어 있다. 그림 1.3: PK-PD 모델링의 각종 개념들의 연관성 (Helmlinger et al. 2017) 1.2 혼합효과 모델링 Mixed-effects modeling 집단약동학 모델링을 배우기 위해 알아야 하는 가장 기본적인 개념이 혼합효과의 개념이다. 그리고 이 개념을 쉽게 설명한 교재가 드물므로 학습자 스스로가 많은 노력과 시간을 쏟아야 한다. 설명을 위해 그림 1.4를 보자. 1.2.1 집단의 데이터를 처리하는 세가지 방법 그림 1.4: 집단의 데이터를 처리하는 세가지 방법 A) 각자에서 얻어진 데이터, B) naive pooled method, C) two-stage method, D) mixed-effects method 그림 1.4의 A를 보면 환자별로 다른 색으로 표시된 혈장약물농도와 약효의 관찰값들이 나타나 있다. 이 데이터를 처리하는 방법은 아래와 같이 세가지가 있다. 1.2.1.1 Naive pooled method 가장 단순한 방법으로 그림 1.4의 B)와 같이 각 관찰값들이 어떤 사람으로부터 온 것인지에 무관하게 모두 뭉뚱그려서 약물농도와 효과와의 관계를 본 것이다. 위 사례의 경우 그 관계는 선형적인 것으로 나타나는데, 가장 간단하고 편해 보이는 분석방법이지만 실제 각 환자에서의 농도-효과 관계 (포화되는 곡선 형태)를 왜곡하는 결과를 나타내므로 권장되지 않는 방법이다. 1.2.1.2 Two-stage method 이 방법은 그림 그림 1.4의 C)와 같이 각 환자 별 농도-효과 관계의 형태를 나타내는 파라미터 값 (Emax, EC50등)을 구하고 여러 환자에서 얻은 값들의 평균과 표준편차를 구하여 전체 환자들에서의 농도-효과 관계를 구하는 것이다. Naive pooled method 에 비해 훨씬 나은 집단 데이터 처리 방법이겠지만 한가지 문제는 환자 한 사람마다 파라미터 값을 구할 수 있을 정도로 충분히 많은 수의 관찰값이 얻어져야 한다는 점이고, 이렇게 충분한 관찰값을 얻을 수 있는 연구는 소수의 대상자를 모집하여 수행하는 초기 임상시험을 제외하고는 드물다는 것이다. 1.2.1.3 Mixed-effects method 소수의 대상자를 모집하여 모든 환자 개개인에서 충분한 수의 약동/약력 데이터를 확보할 수 있는 경우는 드물다. 다수의 환자를 대상으로 수행하는 임상연구에서 얻을 수 있는 데이터의 가장 흔한 양상은, 비록 그 중 일부 환자에서는 충분한 데이터를 얻는다 해도, 나머지 대부분의 환자들에서는 일인당 몇 개 이하의 데이터밖에 없어서 two-stage 방법으로는 처리할 수 없는 상황이다. 그러나 naive pooled 방법은 용량-농도-약효 등의 관계의 왜곡된 해석의 위험 때문에 이를 쓰는 것도 바람직하지 않다. 이처럼 환자 집단에서 얻어진 약동/약력학 데이터를 처리할 때, 환자 개개인의 파라미터를 자신 있게 구할 수 있을 만큼 충분한 자료를 얻지 못하였다 해도 시도할 수 있는 방법이 혼합효과(mixed-effects) 방법이다. 그림 1.4의 D)에 그 개념을 표현하고 있다. 환자에서 얻어진 관찰값들은 인구집단 전체의 평균값 (굵은 실선)에서 각 사람마다의 개인간 차(η: 그리스 문자의 ‘에타’의 소문자, 알파벳 n이 아님)로 인해 환자마다 제각기 하나의 실선으로 예측값의 개인별 양상을 나타낸다. 그러나 동일한 환자에서도 매번 관찰 시마다 자신의 예측값인 실선 위에 정확히 겹쳐지기 보다는 조금씩 떨어져 있게 되는데 그 원인에는 여러 가지가 섞여 있지만, 일단 개인간의 차이로는 설명이 안되는 차이이므로 잔차(잔류오차, residual error)로 표현하며 그리스 문자 ‘엡실런’의 소문자인 ε를 써서 나타낸다. 패널 D)에서는 붉은색 실선으로 한 환자의 예를 들어 η 와 ε을 나타내었지만, 사실은 각 환자마다 집단의 평균치와 떨어져 있는 정도가 다르므로 η는 환자 한 사람마다 제각기 다른 값을 가질 것이고, 반면에 잔차인 ε은 매 관찰값마다 다를 것이다. 주어진 집단에서의 데이터들을 가장 잘 설명할 수 있는 모델 (예컨데 Emax 모델을 쓸지 선형모델을 쓸지)을 찾아내고, 그 모델에 대한 집단의 파라미터의 평균값과 개인간 차, 잔차의 분산의 조합들을 적절한 알고리즘을 써서 평가하여 가장 그럴듯한 값들을 구하는 것이 혼합효과 모델링이다. 1.2.2 혼합효과 모델링의 개념 1.2.2.1 체중 측정의 사례를 통한 설명 그림 1.4에서 설명한 혼합효과 모델링의 간략한 개념을 좀 더 쉽게 설명할 수 있는 사례를 Fisher와 Shafer의 NONMEM 워크샵 교재에서 인용하여 설명하고자 한다. 그림 1.5와 같이 모두 10명의 사람이 있고, 각자 하나씩의 저울을 배정받아서 체중을 일정 시간 간격으로 열 번씩 측정하였다고 가정해 보자. ID 1번의 체중은 44,44,43, … 등과 같이 측정되었는데 그 평균은 40kg이고, 나머지 사람들도 이렇게 10번씩 측정하여 결국 10명에서 10번의 측정 = 총 100개의 체중 데이터가 있다. 저울들의 품질이 좋지 않아서 매번 체중을 측정할 때마다 조금씩 측정값이 달리 나올 수 있다고 가정하자. 혼합효과 모델링을 이해하기 위해서는 기본적인 용어들인 고정효과(fixed effect, θ), 개인간 변이(interindividual variability, η), 잔차 또는 개인내 변이(residual error or intraindividual variability, ε) 등의 용어를 이해하여야 한다. 체중 측정의 사례를 들어 쉽게 설명한다면 전체 집단(10 명)을 대표하는 체중을 70kg라고 하면 그 70kg이 θ가 된다. 그 다음 이 대표값과 각 개인에서의 평균값(10번 측정한 것의 평균)과의 차이가 개인간 변이(η)가 될 것이다. 이를테면 ID가 1인 사람의 평균체중은 42 kg이고 그의 η는 -28 kg일 것이다. 나머지 아홉 명 각자의 평균체중값 9개도 그림에서 보듯 역시 전체 집단의 평균체중 (θ=70 kg)을 중심으로 그 위, 아래에 분포해 있다. 이것을 일인당 하나씩 구해지는 η값들의 분포로 바꾸어 설명한다면, η값들은 0을 중심으로 0보다 크거나 작은 값들로 퍼져 있을 것이므로, 혼합효과 모델링에서는 그 분포를 평균값 0, 분산 ω2인 정규분포라고 가정하기로 했다. 그런데 ID 1의 체중의 평균은 42 kg였지만 매번 측정 시마다 조금씩 체중이 다르게 나오는 것은 무엇으로 설명할 수 있겠는가? 원인은 다양할 것이다. 저울의 품질이 나쁘기 때문일 수도 있고, 측정하는 사이에 사람의 활동(식사, 배변 등)으로 인해 진짜 체중이 변했을 수도 있고, 아날로그 저울이었다면 기록하는 사람에 의한 반올림 오차 등도 있을 것이다. 이러한 모든 원인들로 인한 개인 평균값과 매 측정 시 얻어진 값의 차이를 잔차(ε)라고 한다. 한가지 당연한 사실은 ID 1의 10번 측정한 체중 값들은 그의 평균인 42 kg을 중심으로 위 아래로 분포해 있다는 것이다. 이는 나머지 ID 2-10에 이르는 사람들에서도 마찬가지이다. 또한 각 관찰값마다 하나씩의 잔차 ε이 존재하며, 각 사람 별로 0을 중심으로 0보다 크거나 작은 10개의 ε들이 존재할 것이다. 이를 전체 열명 모두에서 합쳐서 하나의 분포라 생각해 본다면 0을 중심으로 0보다 크거나 작은 100개의 ε들이 존재할 것이고, 역시 평균 0이고 분산 σ2을 따르는 정규분포를 따른다고 가정하기로 했다. 이를 수식으로는 아래 식 (1.1)와 같이 표기한다. \\[\\begin{equation} \\begin{split} \\eta \\thicksim N (0, \\omega^2) \\\\ \\epsilon \\thicksim N (0, \\sigma^2) \\end{split} \\tag{1.1} \\end{equation}\\] 개인간차와 잔차의 분산들을 각기 ω2과 σ2으로 이름 붙인 것은 혼합효과 모델링에서 쓰기로 정한 하나의 약속이다. 물론 더 깊이 생각해 본다면 이 열 사람 중에서 품질이 더 심하게 나쁜 저울에 올라선 어떤 이의 체중은 매 측정 시마다 차이가 좀 더 심하게 날 수도 있어서 다른 사람들보다 더 큰 σ2을 쓰는 것이 적절할 수도 있다. 그러나 일반적으로 혼합효과 모델링의 기본 가정은 전체 인구집단에서 σ2은 개인별로 차이가 없다고 가정한다. 그림 1.5: 측정된 체중의 분포 1.2.2.2 약동학 자료로 본 혼합효과 모델링의 개념 그림 1.6: 혼합효과 모델링의 개념도. NONMEM 매뉴얼(Beal 2018)의 그림에 수식을 추가한 것 1차식을 따라 주로 신장으로 배설되는 약물의 경우, 사람에서 측정된 혈장 약물농도를 혼합효과 모델로 분석하는 개념이 아래 그림 1.6에 잘 나타나 있다. 앞서 저울의 예는 따로 파라미터라고 할 것이 없지만 어떤 시점에서의 약물 농도를 결정하는 것은 약의 용량, 투여 후 경과시간, 그리고 사람의 몸이 약을 다루는 두 개의 파라미터들인 분포용적(Vd)과 청소율(CL)이다. 그림 1.5의 사례에서 쓰인 약물은 CL의 경우 GFR과 같은 공변량의 함수로(그림 1.6에서는 선형적으로 비례) 예측할 수 있으나, 실제 어떤 환자 i에서의 CL은 그의 GFR로 예측한 값보다 더 컸고 이는 그 환자에서의 CL의 개인간차(ηCLi)가 양의 값을 가진 것으로 설명한다(그림 1.6의 왼쪽부분). Vd 역시 그의 체중이라는 공변량으로 예측하지만 그의 실제 Vd와는 ηVdi 만큼의 차이가 있다. 그림의 오른쪽 아래를 보면 환자 i와 똑 같은 GFR과 체중을 가지는 모든 환자들에서 혈장약물농도 곡선이 위쪽 곡선과 같다고 예측될 것이다. 그런데 실제 환자 i의 CL과 Vd는 그러한 예측과는 조금씩 달랐으므로 개인간차를 반영한 그의 CL과 Vd(CLi과 Vdi)로 예측한 농도가 아래쪽 곡선이다. 그것으로 모든 것이 끝날 것 같지만, 환자 i에서 tij라는 특정 시간에 측정된 실제 농도(흰 네모)는 개인별 파라미터로 예측한 농도 (검은 동그라미)와 또 차이가 난다. 그 차이의 원인은 가정한 1차식(선형약동학)을 따라 제거된다는 PK모델 자체가 실제 이 약의 농도변화를 정확히 반영하지 못해서(model error)일 수도 있고, 농도측정 방법의 정확도/정밀도의 문제일 수도 있으며, PK를 관찰한 기간 동안에 개일리듬에 의해 환자의 파라미터가 바뀌어서일 수도 있는 등 다양하다. 원인을 한가지로 특정할 수 없지만, 까만 원과 흰 네모 사이의 거리는 파라미터의 개인간차로 설명이 안되는 부분이라서 잔차(ε)라고 하며, 실제 모든 사람에서 각 측정치마다 따라다니는 값이므로 각기 다른 사람임을 나타내는 i와 측정횟수를 의미하는 j를 아래첨자로 함께 붙여서 εij로 표기하게 된다. 마찬가지로 Vd 나 CL의 개인간차는 한 사람에서 하나만 존재하므로 \\(\\eta_{Vdi}\\), \\(\\eta_{CLi}\\)와 같이 표기한다. 참고문헌 "],
["nonmem-dataset.html", "Chapter 2 NONMEM 데이터셋 2.1 필수 제어구문 작성 방법 2.2 PREDPP에 쓰는 데이터셋 2.3 데이터셋 소개 2.4 데이터셋 배열 2.5 지정된 데이터 항목 레이블 Reserved Labels", " Chapter 2 NONMEM 데이터셋 이소진 NONMEM을 사용할 때 필수적으로 갖추어야 하는 파일이 몇 가지 있다. 그 중에 가장 우선적으로 만들어야 하는 파일은 데이터셋 또는 데이터 파일이다. 이 단원에서는 제어구문 파일에서 데이터셋을 어떻게 불러들여오는지에 대한 필수 제어구문 작성 방법, 데이터셋 작성 방법, 그리고 각각의 구성 요소들 (항목 또는 데이터 항목)에 대해 설명하고자 한다. 2.1 필수 제어구문 작성 방법 제어구문 파일의 작성시 모델링을 위한 본격적인 제어구문 작성에 앞서, 기본적으로 파일의 제목과 사용할 데이터셋, 그리고 데이터셋의 구성 내용을 설명해주는 제어구문이 필요하다. 이는 각각 $PROB, $DATA, $INPUT 레코드에 작성하며, 이는 제어구문 파일의 맨 앞 세 줄로 각각 한 줄씩 기입한다. (코드 2.1) 2.1.1 $PROB 레코드 작성 제어구문 파일 첫 줄의 필수 제어구문은 $PROBLEM 으로 사용자가 전체 파일에 대한 제목 또는 서술적 명칭을 붙이는 공간이다. 모델을 점점 더 복잡하게 만드는 과정에서 제어구문 파일마다 $PROBLEM 레코드에 새로운 목적 또는 모델에 대한 설명을 남겨놓는 것이 모델링 과정을 정리함에 있어 도움이 된다. 2.1.2 $DATA 레코드 작성 $DATA는 NONMEM이 분석에 사용해야 할 데이터셋이 어디에 있는지, 파일 이름이 무엇인지, 어떤 형식의 파일인지 나타낸다. 데이터 파일 이름을 적고, 파일 경로 또는 하부 경로 구분 표시를 필요에 따라 표기한다(예를 들어 파일 이름 앞에 ../ 를 표기할 경우, 이는 제어 데이터셋 하위 폴더에 있음을 의미하며, ../ 가 없이 바로 파일 이름을 기입할 경우, 이는 제어구문 파일과 데이터셋이 동일한 폴더 안에 있음을 나타낸다). 데이터셋의 첫번째 행은 데이터 항목 레이블을 기재하는 줄이며 이는 문자로 구성된다. 데이터셋에서 문자로 구성된 부분을 제거하는 것이 필요하며, 이를 위하여 대게 IGNORE=@ 또는 IGNORE=#을 파일 이름 뒤에 기재하여 문자가 포함된 행을 제거한다. 또한, 부가적인 옵션인 IGNORE 또는 ACCEPT를 사용하여 데이터를 부분집합화(Subsetting) 시켜, 데이터셋의 원하는 부분을 선택적으로 불러들여올 수 있다 (예를 들어 성별이 1 이거나 나이가 60 세 이상인 대상자의 데이터를 제거하고자 할 경우, IGNORE=(GEN.EQ.1,AGE.GE.60) 구문을 사용하여 가능하다). 표 2.1: 제어구문에 적합한 데이터셋의 예 ID TIME AMT DV MDV SEX AGE WT HT 1 0.00 100000 . 1 1 50 73.7 184.5 1 0.00 . 0 0 1 50 73.7 184.5 1 0.25 . 891.2 0 1 50 73.7 184.5 1 0.50 . 1179.9 0 1 50 73.7 184.5 1 0.75 . 682.75 0 1 50 73.7 184.5 2.1.3 $INPUT 레코드 작성 $INPUT 레코드에는 데이터셋에 기재된 데이터 항목의 종류와 순서를 명시한다. 이를 우리가 작성한 데이터셋을 NONMEM 이 올바르게 읽도록 도와준다. 데이터셋에 모델링에 필요하지 않은 데이터 항목이 있을 경우, 변수 뒤에 =DROP 이라는 한정어를 써주어 해당 항목을 제거할 수 있다. $DATA 레코드에서 “IGNORE” 또는 “ACCEPT” 구문을 사용하여 데이터를 제거 또는 선택하는 과정은 $INPUT 에서 =DROP을 사용하여 불필요한 항목을 제거하는 과정보다 먼저 실행된다. 데이터셋 작성 시 기존 NONMEM에 내장된 데이터 항목 레이블 이외의 다른 이름을 사용할 경우, “내장된 변수명=새 이름” (예를 들어, AMT=DOSE) 구문을 사용하여 내장된 레이블 명(예를 들어, AMT)을 사용자가 지정한 이름(예를 들어, DOSE)으로 대체할 수 있다. 코드 2.1 $PROB, $DATA, $INPUT 제어구문 작성의 예 $PROB HO_IV_1comp $DATA ../HOdata_IV.csv IGNORE=@ $INPUT ID TIME AMT DV MDV SEX AGE WT HT 2.2 PREDPP에 쓰는 데이터셋 PREDPP는 집단 약동학 데이터 분석에 적합하도록 NONMEM Project Group 이 제작한 NONMEM subroutine 인 PRED의 일반적인 편리한 버전이며, PRED Population Pharmacokinetics 를 줄인 말로 PREDPP 라고 불리운다. PREDPP Library의 subroutine (예를들어 ADVAN1, ADVAN2, ADVAN3 등)을 선택하여 사용자는 원하는 기본 모델을 선택할 수 있다. PREDPP를 사용할 경우, 데이터셋 작성 시 반드시 고려해야하는 사항이 있다. 데이터는 시간 순차적 이벤트(time-ordered events) 로서 투약 이벤트(dosing event) 와 관측 이벤트(observation event)로 만들어져 있다. 투약과 관측 정보는 같은 레코드(또는 같은 행)에 적을 수 없으며, 각각 다른 레코드로 기입한다. 각 데이터 레코드 당 이벤트가 일어난 시간을 반드시 입력해야 한다. 또한, 실제 이벤트가 일어난 순서와 데이터셋에 기입된 데이터 레코드 순서는 동일해야 한다 (만약 투약 이벤트가 관측 이벤트 보다 먼저 일어난 경우, 투약 이벤트 레코드를 먼저 기입하고 그 다음 관측 이벤트 레코드를 기입한다). 반면, PRED를 사용할 경우, 투약 레코드와 관측 레코드는 따로 구분하여 작성하지 않으며, 투약 용량(AMT)을 모든 데이터 레코드들에 마치 공변량과 같이 기재해 준다. 이번 단원에서는 PREDPP 용 데이터셋을 작성하는 법을 설명한다. 그림 2.1: Comparison between dataset for PRED and PREDPP 2.3 데이터셋 소개 데이터셋은 다양한 프로그램으로 만들 수 있다. 대게 excel을 사용하여 CSV 파일로 만들며, 복잡하거나 양이 많은 데이터의 경우 R과 같은 소프트웨어를 사용하여 데이터를 정리하여 데이터셋을 생성할 수 있다. 데이터셋은 여러가지 변수로 구성된다. 데이터셋 변수(Variables of the dataset)는 다른 말로 데이터 항목(Data item) 이라고도 부른다. 이 중, 집단모델링을 위해 데이터셋에 필수적으로 포함되어야 하는 변수가 존재한다. 예를 들어 PREDPP를 이용할 때 ID, DV, TIME, AMT는 데이터셋에 필수적으로 갖추어야하는 변수들이다. 많이 쓰이는 기본적인 데이터셋의 형태는 그림 2.2과 같다. 첫 행은 데이터 항목의 이름을 기재하며 이를 데이터 항목 레이블(Data item label)이라고 부른다. 첫 행에는 ID, TIME, AMT, DV, MDV 순으로 데이터 항목이 기재되어 있다. 모든 데이터는 ID 별, TIME 별 오름차순으로 정렬하며, 각각의 이벤트 또는 결과값을 기재하고 이를 데이터 레코드 (Data record) 라고 부른다. 하나의 행에는 한 시점에 해당하는 하나의 이벤트(Event)를 기록한다. 그림 2.2: Basic example of dataset for NONMEM 2.4 데이터셋 배열 데이터 레코드는 두 종류로 나뉜다. 하나는 투여한 용량 정보를 나타내는 투약 레코드(Dosing record)이며, 다른 하나는 시간에 따른 약동학 또는 약력학 데이터로 관측 레코드(Observation record) 라고 부른다. 각 대상자별 데이터 레코드 기입 시, 투약 레코드와 관측 레코드를 시간에 따라 순차적으로 입력한다. NONMEM 은 데이터셋을 정렬하는 기능이 없으므로, 일정한 순서(ID 별, TIME 별 순차적으로) 로 정리하여 기입하는 것이 중요하다. 만약, 데이터셋 작성시 시간에 따라 순차적으로 기입을 하지 않는다면, NONMEM에서 모델링 수행 시 에러가 나게 된다. NONMEM은 아스키코드를 인식하기 때문에 데이터 레코드 입력 시 숫자만을 사용해서 기입해야 한다. 그림 2.3에서 첫 번째 열에 기입된 데이터 항목인 ID 를 살펴보면, ID 앞에 #을 추가한 것을 볼 수 있다. 이와 같이 데이터 항목 레이블 앞에 #을 쓰는 명령문은 ‘#이 기입된 행을 무시하라’ 라고 해석될 수 있다. 또한, 데이터 값이 없는 Null 데이터와 같은 경우는 해당 값이 없으므로 작성시 “.” 으로 표현할 수 있다. 만약, 빈칸으로 남겨두게 되면, 아직 기입을 하지 않은 값인지 또는 존재하지 않는 값인지 헷갈릴 수 있기 때문에 대부분의 경우 null 데이터를 “.”로 표현하는 것을 추천한다. 이전 NONMEM의 버전에서는 데이터 항목의 수와 데이터 레코드 수에 제한이 있었으나, version 7.2 부터는 그 수에 제한이 없다. 그림 2.3: Example of dataset 데이터 항목 레이블 명명 시 간단한 규칙이 있다. NONMEM 7 에서부터 레이블은 알파벳 1-24 자 (A-Z), 숫자 (0-9), 그리고 “_”를 사용해서 만들 수 있다. 단, 첫째 글자는 알파벳이 라야 한다. 데이터셋 상의 데이터 항목 순서는 사실 중요하지 않다(예를 들어, ID를 첫 열에 기입할지 또는 TIME을 첫 열에 기입할지 등). 다만 모든 데이터 레코드는 사용자에 의해 일정하게 약속된 데이터 항목 순으로 기입되어야 하며, 제어구문 파일의 $INPUT 레코드 작성 시 해당 순서에 따라 데이터 항목 레이블을 기입해주면 된다. 데이터 항목 레이블 행은 각 열을 명시함으로써 사용자가 입장에서 데이터를 알아보기 편하도록 삽입한 것이라고 볼 수 있다. NONMEM 실행 시 데이터셋을 불러들여올 때, 데이터 항목 레이블 행 (첫 행)은 불러들이지 않으며, 이는 크게 두 가지 방법으로 가능하다. 첫째로, 데이터셋의 데이터 항목 레이블 행의 첫 열에 #를 추가 (예를 들어, #ID)하여 데이터 항목 레이블 행을 제거할 수 있다. 이 경우, 제어구문 파일에 별도의 제어구문을 작성할 필요는 없다. 두번째로 제어구문 파일 $DATA 레코드에 IGNORE 구문을 사용하여 데이터 항목 레이블 행을 제거할 수 있다. IGNORE=@을 사용하면 알파벳으로 시작되는 데이터 레코드 행이 제거되며, IGNORE=# 명령문을 삽입하고, 데이터셋에 #을 데이터 항목 레이블 행의 첫 열에 추가(예를 들어, #ID)하면 데이터 항목 레이블 행을 제거할 수 있다. 각각의 데이터 항목에 대해 아래 설명되어 있다. 데이터 항목은 NONMEM이 인식하는 이미 지정 된 이름으로 설정하여 작성한다. 이와 같은 변수의 이름은 사용자와 NONMEM이 이미 약속하여 사용하는 것이며, 데이터셋에 새 변수를 추가하고자 할 때 이미 지정된 이름은 사용하지 않는 것을 추천한다. 2.5 지정된 데이터 항목 레이블 Reserved Labels NONMEM 에서는 이미 약속하여 쓰는 데이터 항목의 이름들이 있다. (표 2.2) 대상자 인식 번호, 관측값, 관측값의 존재 유/무, 시간, 용량, 투여속도, 추가 투여 횟수, 투여 간격, 항정 상태 도달 유/무, 구획을 각각 ID, DV, MDV, TIME, AMT, RATE, ADDL, II, SS, CMT 로 명시하여 쓰게 된다. 표 2.2: List of reserved (pre-defined) data item labels Variable Name Situation Meaning ID At all time NM-TRAN infers that the data are population DV At all time Dependent Variable (Observation to be fitted) MDV At all time Missing data variable (MDV = 1) TIME PREDPP Time AMT PREDPP Dosing amount RATE PREDPP Dosing rate (infusion) - amount dosed during unit time ADDL PREDPP Number of additional doses just like initial dose II PREDPP Interdose interval (Used with ADDL) SS PREDPP Steady-state dose (55=1) CMT PREDPP Compartment 2.5.1 ID ID는 대상자를 식별하기 위해 반드시 필요한 변수이다. 보통 임상 시험에서는 환자 고유 식별 번호를 알파벳을 넣어 부여하지만 NONMEM 데이터셋 작성시 아이디는 항상 숫자로 적어준다. ID는 오름차순으로 연속적으로 배열하는 것이 가장 이상적이며, 개인의 기록은 시간순으로 정렬한다. 따라서 ID 별, TIME 별 오름차순으로 정렬한 데이터 셋이 가장 많이 쓰인다. 그림 2.4과 같이 앞에 사용된 같은 ID가 연속적으로 배열되지 않고 뒤에 다시 나오는 경우(예를 들어 그림 2.4의 ID=101, 102), 이는 동일한 사람으로 인식되지 않으며 다른 사람으로 취급된다. 즉, NONMEM 은 ID=101, 102, 103 를 3명으로 인식하지 않고, 5명으로 인식한다. 따라서 같은 대상자의 데이터 레코드는 같이 그룹화하여 기입해주어야 한다. 그림 2.4: Example of dataset with noncontinuous ID arrangement (NOT appropriate) 2.5.2 DV DV는 Dependent Variable을 뜻하며 데이터셋 구성 시 필수적인 변수이다. DV는 관측값을 기입하는 데이터 항목으로, PK 또는 PD 관측값을 기입한다. PK 모델링시 DV는 우리가 임상시험에서 얻은 원 데이터(raw data)의 약물 농도 값이며, PD 모델링시 DV는 효력 파라미터의 관측값을 나타낸다. 데이터셋에 구획(CMT) 이라는 변수를 추가하여 PK 와 PD 관측값에 구획을 지정할 수 있다. 이를 통해 동일 데이터셋에 PK와 PD 데이터를 함께 나타낼 수 있다. 하나의 데이터 레코드는 하나의 관측값을 가진다. 용량 정보를 나타내는 투약 레코드에서 DV 값은 존재하지 않으며 빈칸 또는 “.” 으로 처리한다. 관측 레코드에서는 DV 값이 존재하는 경우 관측값을 기재하고, 관측값이 존재하지 않을 경우 빈칸 또는 “.”으로 처리한다. 2.5.3 MDV MDV는 Missing Dependent Variable(결측치)을 뜻하며 데이터 레코드에 관측값이 존재하는가를 나타내는 변수이다. 결측치가 존재할 경우, 즉 관측값이 없는 경우, MDV 는 1로 처리된다. 대표적인 예로 투약 레코드 작성 시, 해당 시간에서의 관측값은 존재하지 않는 경우가 대부분이다. 따라서 MDV 는 1로 기입된다. 결측치가 존재하지 않을 경우, 즉 관측값이 존재하는 경우, MDV 는 0으로 처리된다. 예를 들어 관측 레코드 작성 시, 약물농도 관측값이 있는 경우 이를 DV에 기재하고 MDV는 1로 처리한다. PREDPP 사용시 MDV는 데이터셋에서 필수적으로 필요한 변수는 아니며, MDV가 없이 데이터셋이 작성되어 모델링이 수행되었을 경우, NONMEM 에서는 MDV 값을 자체적으로 생성하여 부여한다. 2.5.4 EVID EVID는 EVent Identification Data를 뜻하며 데이터 레코드의 유형에 대해 설명해 주는 변수이다. 데이터셋에 꼭 들어가야 하는 변수는 아니다. 데이터셋 내에 EVID 변수를 포함시키지 않았을 경우, 모델링 수행 시 NONMEM은 이를 자동으로 생성하여 부여한다. 이는 실행결과(output) 파일에서 확인이 가능하다. EVID 변수는 인위적으로 농도가 재설정되는 경우에 쓸 수 있다. 예를 들어, 교차 시험에서 두 기간(period) 간의 농도가 중첩되지 않는 경우 사용할 수 있다. EVID 관련해서는 NONMEM Users Guide - Part V의 EVID Data Item 섹션에 자세히 설명되어 있다. 2.5.5 TIME TIME은 시간을 나타내며, 모든 데이터 레코드에 해당 값을 기재해 주어야하는 변수이다. 이전에는 음의 값을 가질 수 없었지만, NONMEM 7.4부터는 음의 값을 가질 수 있다. 그림 2.5와 같이 데이터셋 작성 시 대상자 별로 시간이 순차적으로 증가하는 순서로 기입해야 하며, 감소하거나 뒤섞인 순서로 기입을 해서는 안된다(다만, 재설정 되는 투약 이벤트가 있는 경우는 예외일 수 있다). TIME 은 십진법시간(Nominal time) 또는 시계시간(Clock time) 으로 작성될 수 있으며, 일정한 형식으로 통일하여 작성한다. 시계시간으로 기재 시 NONMEM Data Preprocessor 가 이를 자동적으로 십진법시간으로 변환하여 사용한다. 데이터셋에서 작성되는 TIME의 첫번째 데이터 레코드는 0 또는 0이 아닌 숫자로 기입이 가능하며, 0이 아닐 경우 PREDPP에서는 다른 레코드의 TIME과의 차를 구하여 상대적인 시간(relative time)을 산출하여 사용한다. TIME 외에 DATE라는 날짜를 기입하는 데이터 항목을 추가하여 사용할 수 있다. 이는 데이터셋 작성 시 필수적인 변수는 아니지만, 여러 날에 거친 이벤트 레코드를 기입하기에 유용하다. 데이터 항목 레이블의 변수 이름은 DATE, DAT1, DAT2, DAT3로 지정되어 있으며, 코드 2.2과 같이 해당 변수명에 따라 날짜에 대해 특정 기입 형식을 따른다. DATE 변수를 추가하여 데이터셋에 달력 날짜를 기입하였을 경우(구분자로 / 또는 - 사용) 제어구문 파일의 $INPUT에 반드시 DATE=DROP이라는 제어구문을 입력해야 한다. 이로써 숫자가 아닌(non-numeric) 구분자가 포함된 DATE를 Data Preprocessor가 받아들이지 않도록 제거해야 한다, 제거하지 않을 경우 에러가 일어난다. 그림 2.5: Example of TIME in dataset - Allowed(sequential) vs. NOT allowed(non-sequential) 코드 2.2 DATE label and its format DATE month day year DAT1 day month year DAT2 year month day DAT3 year day month 2.5.6 AMT AMT, RATE, ADDL, II, SS는 용량과 관련된 데이터 항목들이다. AMT는 Amount를 의미하며 투여된 양을 나타내는 변수로서, 투여 레코드에 기록한다. 용량 정보를 표현하기 위해 AMT 와 함께 RATE, ADDL, SS, II 와 같은 데이터 항목을 사용하여 용량 정보를 구체적으로 나타낼 수 있다(투여 경로는 CMT 데이터 항목을 사용하여 나타낼 수 있다). AMT는 양의 숫자로 기입되야 하며, 모든 투여 레코드에 대해 일관된 단위로 기입되어야 한다. 투여 레코드에는 투여된 용량이 존재함으로 AMT 값이 항상 존재하지만, 관측 레코드에서는 AMT 값은 존재하지 않는 결측치로 표시되어야 한다 (즉, 결측치를 의미하는 . 또는 빈칸으로 처리해야 한다). AMT 작성 시, 투여 용량의 단위와 관측된 약물 농도의 단위를 통일시켜야 한다. 이는 크게 두가지 방법으로 가능하다. 첫번째로, 데이터셋 안에서 AMT와 DV의 단위를 통일시키는 방법이 있다. 예를 들어, 투여 용량 단위가 mg이고, 약물 농도 단위가 ng/mL 인 경우, 투여 용량에 1000을 곱하여 데이터셋 AMT에 바로 기재할 수 있다. 두번째 방법은 제어구문 파일 작성 시 scaling factor 를 사용하여 수식을 기입하여 단위를 통일하는 방법이다. 예를 들어, 투여 용량 단위가 mg이고, 약물 농도 단위가 ng/mL 인 경우, 제어구문 파일에 S=V/1000을 기입하여 사용할 수 있다. 2.5.7 RATE RATE 은 단위 시간 당 주입된 양(AMT per unit TIME)을 나타내며, 즉 정맥주입(infusion) 시 투여속도를 나타내는 변수이다. AMT와 함께 구체적인 투약 레코드를 나타내기 위해 사용되며, 투여속도를 나타내는 경우 양의 숫자로 기입된다. 그림 2.6와 같이 약물 100 mg 을 한 시간동안 정맥 주입했을 경우 RATE 은 100 mg/h 가 된다. 만약, 약물 100 mg 을 30 분 동안 정맥주입 했을 경우 RATE는 100 mg/ 0.5 h 로 200 mg/h가 된다. 그림 2.6: Example of AMT and RATE in dataset - drug 100mg IV infusion over 1 hr vs. 0.5 h 그 외 RATE는 0, -1, -2 의 값을 가질 수 있다. RATE가 0 인 경우는 투여경로가 정맥 주입이 아니라는 뜻이다. 만약, 정맥주사(bolus)와 정맥주입(infusion)이 함께 이뤄진 경우, 정맥주사 투약 레코드의 RATE는 0으로 기입한다. RATE가 -1 인 경우는 투여 속도를 예측하는 경우이며, 제어구문 파일 $PK 부분 작성 시 해당 파라미터를 표현하는 제어구문을 작성해야 한다(예를 들어, R1=THETA(1)). 이 값은 이전 투약 레코드 시간과 현재 투약 레코드 시간 사이에 주입된 약물의 속도를 나타낸다. RATE가 -2 인 경우는 투여시간을 추정하고자 하는 경우이며, 위와 마찬가지로 제어구문 파일 작성 시 $PK 부분에 해당 파라미터를 나타내는 제어구문을 작성해 주어야 한다(예를들어, D1=THETA(1)). 이 값은 약물의 투여 지속시간을 나타낸다. 이와 같이 약물 투여속도(rate) 와 투여 지속시간 (duration)은 다른 PK 파라미터들과 마찬가지로 모델링을 통해 예측될 수 있다. 예를 들어, 시간에 따라 직선적으로 빠르게 증가하는 약물의 농도가 관측될 경우, 이는 0차 흡수를 보인다고 설명될 수 있으며 이를 설명하기 위해 데이터셋 상의 RATE를 -2로 기입하여, 투여 지속시간을 추정하는 경우가 많다. 2.5.8 ADDL & II ADDL(Additional Dose)은 이벤트 레코드의 시작시간부터 일정한 투여 간격을 두고 추가적으로 투여된 약물의 투여 횟수를 말한다 즉, 제일 첫 투여를 제외한 추가적인 투여 횟수를 나타낸다 (ADDL = N-1, N = 총 투여 횟수). 데이터셋 작성시, ADDL 은 II(Interdose Interval) 데이터 항목과 함께 사용되며, 이는 투여 시간간격을 나타낸다. 투여정보를 TIME과 AMT만으로 나타낼 경우, 한 번의 투여 이벤트당 하나의 투약 레코드를 작성하게 된다. 하지만, ADDL과 II를 함께 사용하여 투약정보를 작성할 경우, 여러 건의 투약 레코드를 한 줄의 투약 레코드로 표현할 수 있다. 그림 2.7과 같이 예를 들어 ID 302 대상자에게 약물 10mg 을 24시간 간격(0시간부터 96시간 까지)으로 총 5회 투여했을 경우, 투약 레코드는 TIME과 AMT를 사용하여 다섯 줄로 설명 가능하다. 하지만, 같은 투약정보를 ADDL과 II를 사용하여 한 줄로, 24시간 간격으로 4번의 추가 용량을 투여(총 다섯 번 투여), 간단하게 나타낼 수 있다. 그림 2.7: Example of Dosing record in dataset - using TIME, AMT vs. using TIME, AMT, ADDL, II 2.5.9 SS SS(steady-state)는 시스템의 항정상태 도달 여부를 나타내며, 투약 레코드 기입에 쓰인다. SS는 0, 1, 또는 2의 값을 가질 수 있다. SS 가 0일 경우 항정상태가 아닌 경우의 투약을 나타내며, SS가 1 인 경우는 항정상태에서의 투약을 나타낸다. SS가 1인 경우 이전 투약기록을 모두 무시하고, 항정상태로 재설정하여 투약 정보를 전달한다. SS가 2인 경우는 항정상태를 나타내지만, 앞의 경우와는 다르게 이전 투약 레코드를 무시하지 않는다. 즉, 이 경우는 시스템을 재설정하지 않는다는 점이 다르다. 따라서 이전 투약 레코드와 현재 항정상태에서의 투약 레코드를 종합하여 시간에 따른 농도 값을 예측한다. 표 2.3에는 SS를 사용한 다양한 투약 레코드의 예시와 설명이 나와있다. 표 2.3: Example of various dosing records and its description TIME AMT RATE ADDL ss II Description 8 10 · 3 3 8 Non steady state, 10mg bolus at 8hr, 3 additional dose every 8hr 8 10 10 3 3 8 Non steady state, 10mg infusion for 1hr at 8hr, 3 additional dose every 8hr 64 10 · 3 3 8 Steady state, 10mg bolus at 64hr, 3 additional dose every 8hr 64 10 10 3 3 8 Steady state, 10mg infusion for 1hr at 64hr 3 additional dose every 8hr 2.5.10 CMT CMT(compartment)는 구획을 지정해 주는 데이터 항목이며, 필수적인 항목은 아니다. 정맥 주입 후 투약과 관측이 기본 구획에서 일어나는 경우 CMT 데이터 항목은 필요하지 않다. 하지만, 예를 들어 PK 데이터와 PD 데이터를 함께 데이터셋에 입력하고자 한다면 데이터셋에 CMT 데이터 항목을 추가하여 PK 데이터 관측 구획과 PD 데이터 관측 구획을 따로 지정하여 구분시킬 수 있다. 2.5.11 Covariates Covariates는 공변량이며 PK 또는 PD 파라미터에 영향을 주는 영향 인자라고 생각할 수 있다. NONMEM은 공변량에 대한 정보가 없으며, 이는 사용자가 공변량 분석(Covariate analysis) 과정을 통해 선정한다. 예를 들어 성별, 나이, 인종, 몸무게, BMI 또는 실험결과값 등을 공변량으로 선정할 수 있으며, 이 정보를 데이터셋에 포함시킬 수 있다. 데이터셋 내의 공변량 정보도 다른 데이터 레코드와 마찬가지로 숫자로 적어주어야 한다. 따라서, 예컨데 남자는 0, 여자는 1과 같이 기입한다. 2장은 다음 문헌을 전반적으로 참고하여 작성되었다. (Owen 2014; Beal 2018) 참고문헌 "],
["control-stream.html", "Chapter 3 NONMEM 모델 종류 별 제어구문 소개 3.1 제어구문의 구성 3.2 PREDPP와 PRED 3.3 제어구문에 쓰이는 레코드 3.4 모델 종류별 제어구문", " Chapter 3 NONMEM 모델 종류 별 제어구문 소개 배수현 이 장에서는 NONMEM을 구동하기 위한 주요 요소들에 대하여 설명하고, 모델의 종류와 그에 따른 NM-TRAN 제어구문에 대하여 소개한다. NONMEM 시스템은 크게 NM-TRAN (NonMem TRANslator), PREDPP (PREDiction of Population Pharmacokinetic models), NONMEM (NONlinear Mixed Effect Models)의 3가지의 요소로 이루어져 있다. PREDPP는 집단약동학 모델링을 통한 특정 파라미터 추정을 위한 서브루틴이며, FORTRAN 서브루틴으로 구성되어 있다. NM-TRAN은 데이터셋과 적절한 FORTRAN을 차례로 호출하여 특정 모델을 실행시켜, 제어구문에 명시된 방법으로 다양한 결과를 출력할 수 있도록 해준다. NONMEM은 파라미터 추정을 위해 사용되는 비선형 혼합효과 모델을 일컫는다. NONMEM 실행을 위해서는 사용자가 직접 작성한 NM-TRAN 제어구문과 문법과 형식에 맞추어 작성된 데이터셋 파일이 필요하다. 3.1 제어구문의 구성 NM-TRAN 제어구문(이하 제어구문)은 내장된 레코드와 일련의 코드 블록으로 이루어져 있다. 블록의 첫 시작은 $기호를 사용하여 사용할 레코드를 명시하고, 그와 관련된 코드를 나열하면 된다. 레코드의 명칭은 최소 세글자 이상이면 사용할 수 있다. 예를 들어, $PROBLEM은 $PROB, $PRO로 줄여서 사용할 수 있다. 또한, NONMEM 7.2 이전 버전에서는 제어구문의 모든 부분을 대문자로 작성해야만 했으나, 7.2 이상 버전에서는 대문자와 소문자를 혼용하여 작성이 가능하다. 제어구문 내에서 세미콜론을 사용하여, 부연 설명을 작성할 수 있다. 세미콜론을 사용한 행은 텍스트로 간주되어, 모델 실행시 NM-TRAN이 읽어들이지 않는다. 제어구문은 그림 3.1처럼 프로젝트의 제목을 기입하는 $PROBLEM, 분석할 데이터셋 파일의 경로를 표시하는 $DATA와 각 데이터의 특성을 정의하는 $INPUT, 집단 약동학 모델링 또는 PK/PD 모델링을 위한 PREDDPP ($SUBROUTINE, $MODEL, $PK, $ERROR) 또는 $PRED, 모델 파라미터 추정을 위한 초기 추정값을 설정하는 $THETA, $OMEGA, $SIGMA, 추정방법을 명시하는 $ESTIMATION 또는 $SIMULATION 모델 실행 후 결과 출력을 표시하는 $COVARIANCE와 $TABLE로 이루어져 있다. 각 부분에 대해서는 3.3절에서 자세히 다루기로 한다. 그림 3.1: NM-TRAN 제어구문의 구성 3.2 PREDPP와 PRED 제어구문에 사용되는 각 레코드의 자세한 설명에 앞서, PREDPP와 PRED에 대하여 알아보자. PRED는 prediction의 약자로 추정값을 얻기위한 서브루틴을 일컫는다. PK와 PK/PD 모델 분석 뿐만 아니라, 어떠한 값이라도 수식만 주어진다면 PRED를 사용하여 추정할 수 있다. PRED는 NONMEM 내에 구축되어 있는 모델이나 시간 또는 구획에 대한 약속된 처리 구문이 정해져 있지 않기 때문에, 모델의 유연성(flexibility)이 높으며, 사용자가 원하는 식을 이용하여 원하는 파라미터의 값을 추정할 수 있다. PREDPP는 PRED for population pharmacokinetics의 줄임말로 집단 약동학 분석을 위한 PRED 서브루틴으로 NONMEM에 내장되어 있다. PREDPP를 사용하여 모델 파라미터를 추정할 경우 $SUBROUTINE과 사용하고자 하는 ADVAN과 TRANS(사용하는 ADVAN에 따라 필수적으로 사용하거나 사용하지 않을 수 있다)를 결정하여야 하며, 사용하고자 하는 ADVAN에 따라 $MODEL, $PK, $ERROR의 레코드를 함께 사용하여야 한다. 반면, PRED 서브루틴을 사용하는 경우에는 $PRED를 이용하여 모델을 정의할 수 있다. 자세한 내용은 다음 장에서부터 차례로 다루기로 한다. 3.3 제어구문에 쓰이는 레코드 코드 3.1은 1구획 약동학 모델 분석을 위한 제어구문의 예이다. 위의 제어구문은 각 레코드의 정의와 사용 규칙을 이해하는데 도움이 될 것이다. 코드 3.1 1구획 약동학 모델의 제어구문 $PROB 1-compartment model $INPUT ID TIME AMT RATE DUR DV MDV WT AGE SEX HT RF ALB CLCR $DATA test.csv IGNORE=@ $SUBR ADVAN1 TRANS2 $PK V = THETA(1)*EXP(ETA(1)) CL = THETA(2)*EXP(ETA(2)) S1 = V $ERROR IPRED = F W = SQRT(THETA(3)**2 + THETA(4)**2 * IPRED**2) IRES = DV - IPRED IWRES = IRES / W Y = IPRED + W * EPS(1) $THETA (0, 400) (0, 100) 0.0001 FIX 0.5 $OMEGA 0.02 0.02 $SIGMA 1 FIX $ESTIMATION NOABORT MAXEVAL=9999 METHOD=1 INTER PRINT=5 $TABLE ID TIME AMT RATE MDV DV IPRED IRES CWRES ONEHEADER NOPRINT FILE=sdtab1001 $TABLE ID TIME AMT DV CL V ETA1 ETA2 ONEHEADER NOPRINT FILE=patab1001 $TABLE ID RF SEX ONEHEADER NOPRINT FILE=catab1001 $TABLE ID WT AGE HT ALB CLCR ONEHEADER NOPRINT FILE=cotab1001 3.3.1 $PROBLEM, $DATA, $INPUT $PROBLEM은 제어구문의 첫 레코드이다. 제어구문에 대한 전반적인 특징을 간략하게 서술할 수 있으며, 일반적으로 프로젝트명 또는 분석하고자 하는 약물의 이름, 분석에 사용한 모델 등을 자유롭게 기술한다. 새로운 모델을 만들 때, 그 목적에 부합하는 $PROBLEM을 사용자가 정한 규칙에 따라 체계적으로 기술하면, 추후 하나의 프로젝트에서 다양한 모델을 포함하고 있는 제어구문들을 체계적이고 질서있게 정리할 수 있다. $DATA는 제어구문에서 분석하고자 하는 데이터 파일의 경로를 표시하는데 쓰인다. 컴퓨터 내에서 데이터 파일과 제어구문이 위치하고 있는 폴더를 표시하며, 다음과 같이 쓸 수 있다: $DATA test.csv IGNORE=@ 또는 $DATA ../test.csv IGNORE=@ 위의 첫번째 경우는 데이터 파일 제어구문이 같은 폴더에 위치하고 있으며, NONMEM 실행 후 생성되는 다양한 결과파일들이 같은 폴더에 저장된다. 아래의 경우는 제어구문이 데이터파일이 위치하고 있는 폴더의 하위폴더에 위치하게 되며, 이때의 결과파일들은 제어구문이 있는 폴더에 생성된다. $DATA에서 IGNORE와 ACCEPT 등의 옵션을 이용하여 데이터셋의 변수를 임의적으로 추가 또는 제외하거나 부분집합화를 할 수 있다. 특히, IGNORE=#를 사용하면 제어구문은 첫 번째 열에 #이 포함된 행을 읽어들이지 않고, IGNORE=@을 사용하면 숫자가 아닌 모든 문자가 포함되어 있는 열을 읽어들이지 않는다. 즉, 모델 추정을 위한 데이터로 사용하지 않는다. IGNORE 옵션은 특정 레코드를 배제하기 위한 목적으로 사용되며, 아래의 예와 같이 다양한 방법으로 데이터셋을 부분집합화 할 수 있다: $DATA test.csv IGNORE=# IGNORE=(SEX.EQ.1) 또는 $DATA test.csv IGNORE=# IGNORE=(WEIGHT.LE.40) 또는 $DATA test.csv IGNORE=# IGNORE=(WEIGHT.LE.40, SEX.EQ.1) 하나의 IGNORE 옵션에 100개 이상의 다른 조건 구문을 추가할 수 있으며, 새 조건 구문을 추가할 때에는 콤마(,)를 사용하여야 한다. 또한, .AND. 또는 .OR.을 사용하여 추가 구문의 조건을 결정할 수 있다. ACCEPT 옵션도 IGNORE와 동일한 방법으로 사용 가능하다. 다만, IGNORE=# 또는 IGNORE=@를 제외하고 IGNORE과 ACCEPT 옵션은 함께 사용할 수 없다. $INPUT은 데이터셋의 변수를 순서대로 명시하여 데이터 파일을 읽어들이도록 한다. 변수 목록은 50개를 넘을 수 없으며, 특정 변수는 NONMEM에서 지정한 변수명을 사용하여야 한다. 대표적인 변수명들은 ID, TIME, AMT, DV, MDV, ADDL, II, RATE, CMT, SS 등이 있다. =DROP구문을 사용하여 NONMEM 분석에 사용되지 않을 변수를 제외시킬 수 있으며, 지정된 변수명으로 작성되어 있지 않은 변수는 지정변수명=사용변수명으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 혈중약물농도값을 데이터셋에서 CON으로 변수명을 지정하였다면, $INPUT에서 변수명을 CON=DV 또는 DV로 작성하여야 한다. 3.3.2 $SUBROUTINE, $MODEL, $PK, $DES $SUBROUTINE은 PREDPP에 내장되어 있는 ADVAN 루틴을 선택하여 원하는 모델과 파라미터를 추정할 수 있게 한다. ADVAN 서브루틴은 특수 ADVAN과 일반 ADVAN으로 구성되어 있으며, ADVAN의 선택에 따라 $MODEL, $DES를 사용해야 하거나 그렇지 않을 수 있다. 3.3.2.1 특수 ADVAN 특수 ADVAN은 1,2,3 구획 약동학 분석에 최적화 되어있는 서브루틴이다. ADVAN1, ADVAN2, ADVAN10은 1구획 약동학 모델을 따르는 경우, ADVAN3과 ADVAN4는 2구획 약동학 모델, ADVAN11과 ADVAN12는 3구획 약동학 모델에 각각 사용한다. 특수 ADVAN을 사용할 경우, 추정하고자 하는 파라미터에 따라 TRANS를 선택하여야 한다. 각 ADVAN에 따른 TRANS 서브루틴은 표 3.1에 자세히 나와있다. 표 3.1: 특수 ADVAN과 그에 따른 TRANS 서브루틴 ADVAN subroutine TRANS subroutine Required parameters Select additional parameters ADVAN1 TRANS1 K S1, S2, F1, R1, D1, ALAG1 TRANS2 CL, V ADVAN2 TRANS1 K, KA S1, S2, S3, F1, F2, R1, R2, D1, D2, ALAG1, ALAG2 TRANS2 CL, V, KA ADVAN3 TRANS1 K, K12, K21 TRANS3 CL, V, Q, VSS TRANS4 CL, V1, Q, V2 TRANS5 AOB, ALPHA, BETA TRANS6 ALPHA, BETA, K21 ADVAN4 TRANS1 K, K23, K, KA S1, S2, S3, S4, F1, F2, F3, R1, R2, R3, D1,D2, D3, ALAG1, ALAG2, ALAG3 TRANS3 CL, V, Q, VSS, KA TRANS4 CL, V2, Q, V3, KA TRANS5 AOB, ALPHA, BETA, KA TRANS6 ALPHA, BETA, K31, KA ADVAN10 TRANS1 VM, KM S1, S2, F1, R1, D1, ALAG1 ADVAN11 TRANS1 K, K12, K21, K13, K31 S1, S2, S3, S4, F1, F2, F3, R1, R2, R3, D1, D2, D3, ALAG1, ALAG2, ALAG3 TRANS4 CL, V1, Q2, V2, Q3, V3 TRANS6 ALPHA, BETA, GAMMA, K21, K31 ADVAN12 TRANS1 K, K23, K32, K24, K42, KA S1, S2, S3, S4, S5, F1, F2, F3, F4, R1, R2, R3, R4, D1, D2, D3, D4, ALAG1, ALAG2, ALAG3, ALAG4 TRANS4 CL, V2, Q3, V3, Q4, V4, KA TRANS6 ALPHA, BETA, GAMMA, K32, K42, KA 특수 ADVAN과 그에 따른 TRAN를 선택을 통해 이미 분석하고자 하는 모델과 파라미터를 결정하였기 때문에, $MODEL과 $DES 레코드는 사용하지 않으며, $PK를 통해 각 파라미터의 대표값과 개인간 변이, 그리고 각 파라미터와 관계있는 공변량을 정의한다. $PK는 코드 3.2과 같이 작성한다. 코드 3.2 2구획 경구 약동학 모델의 $PK 레코드 $SUBROUTINE ADVAN4 TRANS4 $PK CL = THETA(1) * EXP(ETA(1)) V2 = THETA(2) * EXP(ETA(2)) V3 = THETA(3) * EXP(ETA(3)) Q = THETA(4) * EXP(ETA(4)) KA = THETA(5) * EXP(ETA(5)) S2 = V2/1000 KE = CL/V2 K12 = Q/V2 K21 = Q/V3 $PK에서 각 구획의 이동을 나타내는 이동속도상수를 정의할 수 있으며, 투여량과 관찰값(종속변수, DV)의 단위와 예측하고자 하는 약동학 파라미터의 단위에 따라 척도 파라미터를 정의하여야 한다. 예를 들어, 투여량의 단위가 mg 이고, 관찰값인 농도 단위는 ng/mL (=μg/L), 관찰시간 h, 분포용적 (V2, V3) L, 청소율 (CL) L/h 일 때, 아래와 같이 단위가 통일되지 않기 때문에 척도 파라미터 (Sn)로 단위를 통일시켜야 한다. \\[\\begin{equation} \\frac{Amount\\ (mg)}{Vd\\ (L)} \\neq \\ DV\\ (μg/L) \\tag{3.1} \\end{equation}\\] 위의 식 (3.1)에서 좌변에 1000을 곱하면 단위가 DV와 통일된다. S2=V2/1000이며, 이를 $PK에 코드 3.2처럼 기술한다. 동일한 모델을 분석할 경우, 사용자가 정의한 일반 ADVAN을 사용한 모델보다 특수 ADVAN 모델의 실행시간이 더 짧다. 표 3.2: 특수 ADVAN의 부가 파라미터 Parameters* Descriptions S1 Scale for the first compartment F1 Bioavailability for the first compartment R1 Rate for the first compartment D1 Duration for the first compartment ALAG1 Absorption lag parameter * 각 파라미터 뒤의 숫자는 컴파트먼트 번호를 뜻한다. 3.3.2.2 일반 ADVAN 일반 ADVAN은 사용자가 직접 모델을 제시할 수 있는 서브루틴이다. 구획의 수와 흡수 및 제거 모델을 사용자가 결정하여 $MODEL과 $DES에 정의할 수 있다. 주로, 복잡한 흡수모델, 비선형 약동학, 장간순환, 모약물–대사체 동시 분석, 그리고 PD 데이터 분석을 위해 사용된다. 선형 또는 비선형 모델과 파라미터 추정 계산 방식에 따라 ADVAN 5,6,7,8,9,13,14,15 (NONMEM 7.4 기준)로 나뉘며, 특히, 선형모델인 ADVAN5와 ADVAN7은 구획간 물질이동과 구획으로의 흡수와 제거를 1차 이동속도로 정의하기 때문에, $PK에서 구획간 약물의 이동에 대한 속도상수를 정의하고 $DES 블록을 사용하지 않는다. ADVAN5와 ADVAN7을 제외한 일반 비선형 ADVAN은 $DES 레코드를 사용하여 각 구획간의 이동에 대한 관계를 미분방정식을 사용하여 기술하여야 한다. 3.3.3 $THETA, $OMEGA, $SIGMA $THETA, $OMEGA, $SIGMA는 모델 파라미터 추정을 위해 각 파라미터의 초기값을 제시하는 블록들이다. $THETA는 고정효과 파라미터(fixed-effect parameters), 즉 각 파라미터의 대표값 추정을 위한 블록이다. $PK에서 정의된 번호 순서대로 초기값을 제시하면 된다. $PK TVCL = THETA(1) CL = TVCL * EXP(ETA(1)) TVV = THETA(2) V = TVV * EXP(ETA(2)) TVKA = THETA(3) KA = TVKA * EXP(ETA(3)) 예를 들어 $PK 레코드가 위와 같을 때, $THETA는 아래와 같이 쓸 수 있다: $THETA (0, 100) (0, 30) (0, 0.7) 순서대로 THETA(1), THETA(2), THETA(3)의 초기값을 100, 30, 0.7로 제시하였다. 괄호 안의 값은 `(하한값, 초기 추정값, 상한값)’을 의미하며, 일반적으로 PK 파라미터는 음수인 경우가 없기 때문에, 하한값을 0으로 정의한다. 상한값을 제시하지 않으면, 106이 기본 상한값이다. $OMEGA와 $SIGMA는 임의효과 파라미터(random-effect parameters)를 추정하기 위함이며, $OMEGA는 개인간 변이를, $SIGMA는 각 관찰값의 변이를 추정하는 위한 레코드이다. 위의 $PK에서 CL=TVCL*EXP(ETA(1))로 정의하였는데, 이를 풀어서 기술하면, CL는 TVCL이라는 집단의 대표값을 가지며, 평균은 0이고 분산은 ωCL2을 따르는 분포 η1를 포함한 개인의 CL값이다. 각 개인마다 하나의 η1을 가지므로 CL는 개인마다 다르다. 특히, \\(CL_i = TVCL \\cdot (e^{\\eta_i})\\) 이며, 지수모델은 로그 정규분포를 따르는 파라미터를 설명하는데 사용되며, 음수 추정치를 가지지 않기 때문에 약동학 파라미터 추정에 선호되는 변이 모델이다. 또한, 위의 $PK 모델의 ETA(1), ETA(2), ETA(3)를 OMEGA 행렬로 표현하면 다음과 같다. \\[\\begin{equation} \\begin{pmatrix} \\omega_{1,1}^2 & 0 & 0 \\\\ 0 & \\omega_{2,2}^2 & 0 \\\\ 0 & 0 & \\omega_{3,3}^2 \\tag{3.2} \\end{pmatrix} \\end{equation}\\] OMEGA 행렬은 대각행렬이며, 분산-공분산 행렬이다. 이를 $OMEGA를 사용하여 추정하면 아래와 같이 나타낼 수 있다. $OMEGA 0.16 0.25 0.16 여기서 초기 추정값은 각 파라미터의 분산값을 나타낸다. 만약 CL와 V 간의 상관관계가 존재하여 공분산을 추정할 경우 $OMEGA BLOCK을 써서 다음과 같이 나타낼 수 있다. $OMEGA BLOCK(2) 0.16 0.01 0.25 $OMEGA 0.16 $SIGMA는 관찰갑과 예측값의 차이, 즉, 잔차의 분포를 나타내는 ε (residual varilability, RV)를 추정하는 블록이다. $SIGMA는 ε 를 가법변동(additive variation) 또는 고정변동계수(constant coefficient of variation, CCV)를 이용하여 정의하고 그 값의 분산을 추정하는 것이며, 행렬로 표현할 수 있다. $ERROR를 사용하여 EPS(1)과 EPS(2)를 정의하고, 이를 SIGMA 행렬로 표현하면 아래와 같다. $ERROR IPRED = F IRES = DV-IPRED IWRES = IRES/IPRED Y = F*(1+EPS(1)) +EPS(2) \\[\\begin{equation} \\begin{pmatrix} \\sigma_{1,1}^2 & 0 \\\\ 0 & \\sigma_{2,2}^2 \\\\ \\end{pmatrix} \\tag{3.3} \\end{equation}\\] 여기서 EPS(1)은 고정변동계수의 분산값이며, EPS(2)는 가법변동을 통해 얻은 잔차의 분산값이다. 데이터의 성격이나 분포범위에 따라서 고정변동계수(CCV), 가법변동, 가법과 ccv 더한 모델이 있다. 잔차변이(EPS)를 $THETA 레코드에서 추정하도록 $ERROR의 코드를 변경해서 사용하기도 한다: $ERROR IPRED = F W = SQRT(THETA(4)**2 + THETA(5)**2 *IPRED**2) IRES = DV-IPRED IWRES = IRES/W Y = IPRED + W * EPS(1) ... $THETA (0, 100) (0, 30) (0, 0.7) 10 0.2 ... $SIGMA 1 FIX 여기서 THETA(4)는 가법변동값을, THETA(5)는 고정변동계수값을 의미한다. 위의 $ERROR 레코드에서 사용한 EPS(1)은 $SIGMA 에서 1로 FIX하여 W식을 통해 잔차의 분포를 추정할 수 있도록 하여야 하며, 주의할 점은 $THETA를 통해 추정된 잔차변이는 분산값이 아니라 표준편차(σ) 값이다. 3.3.4 $ESTIMATION, $SIMULATION $ESTIMATION은 파라미터 추정을 위한 추정방법을 선택하고 추정결과를 어떻게 출력할 것인지를 명시하는 레코드이다. 추정방법에는 1차추정법(first order, FO), 1차 조건부 추정법 (first-order conditional estimation, FOCE), 라플라시안 추정법 등을 비롯하여 다양한 방법들이 있다. 추정방법에 대한 이론적인 설명은 9장 파라미터 추정 방법 및 세팅에서 자세히 다루기로 하고 여기서는 제어구문에 사용하는 기본적인 코드와 용어에 대해서 설명한다. $ESTIMATION NOABORT MAXEVAL=9999 METHOD=1 INTER PRINT=10 SIGDIGITS=3 위의 $ESTIMATION에서 사용하는 옵션을 살펴보자. 우선, 추정방법은 METHOD= 을 사용한다. FO 방법은 METHOD=0, FOCE는 METHOD=1이며, INTERACTION 옵션을 사용할 수 있다. NOABORT 옵션을 사용하여 데이터 내 개인의 Hessian 행렬이 양(+)의 값을 가지지 않아서 파라미터 추정을 위한 최소화 과정이 중단되는 것을 방지할 수 있다. 즉, 추정 과정에서 모델이 중단되는 것을 어느정도 피할 수 있다. MAXEVAL 옵션은 목적함수를 이용한 추정 계산 횟수를 정하는데 사용된다. 0 에서 99,999,999까지의 값을 줄수 있지만, 일반적으로 함수계산 횟수의 제한 때문에 파라미터 추정이 중단되지 않기 위해 충분히 큰 값을 준다(위의 예에서는 MAXEVAL=9999). PRINT=n은 추정과정 중 자세한 정보를 n번 째 마다 제공하도록 하는 옵션이며, SIGDIGITS (SIGDIG)은 최종 파라미터 추정값의 유효숫자를 결정하는 옵션이다. 이를 사용하지 않으면 NONMEM은 최종 파라미터의 유효숫자를 3으로 지정한다. $SIMULATION은 추정된 최종 파라미터를 FIX하여 다양한 상황을 시뮬레이션 하거나 모델 검증을 위한 시각적 예측점검(visual predictive check) 과정에 사용할 수 있다. $SIMULATION (seed) ONLYSIM NSUB=1000 `NSUB=’으로 시뮬레이션 하고자 하는 대상자 수(시뮬레이션 횟수)를 정하고, 이를 통해 얻은 결과를 정리하여 예측구간을 설정하여 관찰값과 비교할 수 있다. (seed)는 임의 수를 발생하기 위한 시작점이며, 임의의 숫자를 입력하면 된다. $SIMULATION을 사용 시 $ESTIMATION과 $COVARIANCE는 함께 사용할 수 없다. 3.3.5 $COVARIANCE, $TABLE $COVARIANCE는 NONMEM의 추정과정이 끝난 후, 표준오차, 추정값들의 분산-공분산 행렬, 상관행렬, 분산-공분산 역행렬 출력을 위해 사용된다. $COVARIANCE PRINT=E UNCONDITIONAL MATRIX=S PRINT=E 옵션을 사용하면 분산-공분산 행렬의 고유값(eigenvalue)를 결과파일에 출력해준다. 이를 이용하여 조건수(condition number)를 계산할 수 있는데, 고유값 중 가장 큰 값을 가장 작은 값으로 나누어 얻는다. 조건수의 값을 통해 모델의 안정성(stability)을 판단할 수 있으며, 경우에 따라 모델러는 모델을 단순화 시키거나, 추정해야 할 파라미터의 수를 줄여 모델을 안정화 시킬 수 있다. 공분산 계산 시 R-1SR-1 행렬이 기본계산에 사용되는데, MATRIX=S 또는 MATRIX=R 옵션을 사용하여 공분산 계산 과정에서 S 행렬이나 R 행렬을 사용할 수 있다. UNCONDITIONAL 옵션은 추정 단계의 성공여부와 관계없이 늘 공분산 단계를 출력해 준다. $TABLE은 추정결과의 출력을 제어하는데 사용되는 레코드이다. 출력할 변수명을 코드 3.3처럼 $TABLE에 순서대로 나열할 수 있으며, ONEHEADER는 결과표에 변수 제목행을 출력하라는 옵션(출력하지 않으려면 NOHEADER)이고, NOPRINT와 FILE = sdtab1 은 결과를 NONMEM 보고파일 내에 출력하지 말고 sdtab1이라는 별도의 파일명으로 출력해 달라는 옵션이다. NOAPPEND 옵션을 쓰지 않으면, 결과 파일에 DV, PRED, RES, WRES 변수 결과값들이 자동으로 함께 출력된다. 또한, FILE 명의 sdtab, patab, catab, cotab은 각각 xpose4에서 standard table, parameter table, categorical covariate table, continuous covariate table을 의미하는 용어이므로 특성에 맞게 각 변수들을 배치하면, R의 xpose4를 통해 결과를 확인하는데 편리하다. (Hooker et al. (2020)) 다만, 뒤의 숫자(예에서는 1)는 동일하게 지정해주어야 정확한 결과 분석이 가능하다. 코드 3.3 $TABLE 레코드의 예 $THETA (0, 10, 30) (0, 30, 100) (0, 50, 300) (0, 5, 20) (0, 1.5, 5) 0.001 FIX (0, 0.3, 1) $OMEGA 0.04 0.04 0 FIX 0 FIX 0 FIX $SIGMA 1 FIX $ESTIMATION NOABORT MAXEVAL=9999 METHOD=1 INTER PRINT=10 SIGDIGITS=3 $TABLE ID TIME AMT DV MDV IPRED CWRES IWRES ONEHEADER NOPRINT FILE = sdtab1 $TABLE ID ETA(1) ETA(2) 3.4 모델 종류별 제어구문 앞 단원에서는 NONMEM 실행에 필요한 제어구문의 각 레코드에 대하여 알아보았다. 이 단원에서는 모델 종류에 따른 제어구문의 예를 살펴보기로 한다. 3.4.1 특수 ADVAN과 일반 ADVAN 2구획 경구 약동학 데이터를 각각 특수 ADVAN과 일반 ADVAN을 사용하여 분석해보자. 특수 ADVAN을 사용할 경우 $SUBROUTINE에서 ADVAN4와 그에 따른 TRANS 서브루틴을 선택하고, $PK에서 추정하고자 하는 각 파라미터의 대표값과 개인간 변이 모델을 결정하면 된다. ADVAN4를 선택함으로써, 이미 모델을 결정하였기 때문에 $MODEL과 $DES 레코드는 사용할 필요가 없다. (코드 3.4) 코드 3.4 2구획 경구 약동학 모델의 제어구문의 예. ADVAN4 $SUBROUTINE ADVAN4 TRANS4 $PK CL = THETA(1) * EXP(ETA(1)) V2 = THETA(2) * EXP(ETA(2)) V3 = THETA(3) * EXP(ETA(3)) Q = THETA(4) * EXP(ETA(4)) KA = THETA(5) * EXP(ETA(5)) S2 = V2/1000 KE = CL/V2 K12 = Q/V2 K21 = Q/V3 $ERROR IPRED = F W = SQRT(THETA(6))**2 + THETA(7)**2 * IPRED**2) IRES = DV - IPRED IWRES = IRES / W Y = IPRED + W * EPS(1) $THETA (0, 10, 30) (0, 30, 100) (0, 50, 300) (0, 5, 20) (0, 1.5, 5) 0.001 FIX (0, 0.3, 1) $OMEGA 0.04 0.04 0 FIX 0 FIX 0 FIX $SIGMA 1 FIX 동일한 데이터를 일반 ADVAN을 사용하여 분석할 경우, 일반 선형 ADVAN 또는 비선형 ADVAN을 선택할 수 있다. 선형 ADVAN인 ADVAN5를 사용할 경우, $MODEL 레코드에서 모델 분석에 사용할 구획의 수와 각 구획의 역할에 대하여 결정하여야 한다. (코드 3.5) DEFDOSE와 DEFOBS는 NONMEM에 내장되어 있는 옵션으로 각각 용량 구획과 관찰값 구획을 지정할 때 사용한다. 각 구획의 물질 이동은 1차 이동속도를 따르는 선형 ADVAN이므로, $DES를 사용하지 않아도 된다. 코드 3.5 2구획 경구 약동학 모델의 제어구문의 예. ADVAN5 $SUBROUTINE ADVAN5 $MODEL COMP(DEPOT, DEFDOSE) COMP(CENT, DEFOBS) COMP(PERI) $PK CL = THETA(1) * EXP(ETA(1)) V2 = THETA(2) * EXP(ETA(2)) V3 = THETA(3) * EXP(ETA(3)) Q = THETA(4) * EXP(ETA(4)) KA = THETA(5) * EXP(ETA(5)) S2 = V2/1000 K12 = KA K20 = CL/V2 K23 = Q/V2 K32 = Q/V3 $ERROR IPRED = F W = SQRT(THETA(6))**2 + THETA(7)**2 * IPRED**2) IRES = DV - IPRED IWRES = IRES / W Y = IPRED + W * EPS(1) 2구획 경구 악동학 데이터를 일반 비선형 ADVAN인 ADVAN6를 이용하여 분석해보자. 선형 모델에서부터 다양한 흡수모델 또는 비선형 제거모델까지 최종 모델 선정을 위해 다양한 모델 분석을 시행하는 단계에서 모델의 유연성과 모델 수정의 편리성 때문에 비선형 ADVAN을 이용하는 경우가 많다. 코드 3.6처럼, $MODEL을 이용하여 구획을 정의하고, $PK에서 각 파라미터를 정의하는 것은 선형 ADVAN을 사용하는 경우와 같다. 하지만, 각 구획 간의 이동속도가 비선형을 따를수 있으므로, $DES를 이용하여 각 구획 간의 이동속도상수를 정의해야 한다. 또한, $SUBROUTINE에서 TOL=을 정의하지 않으면, 모델 실행이 되지 않음을 주의해야 한다. 코드 3.6 2구획 경구 약동학 모델의 제어구문의 예. ADVAN6 $SUBROUTINE ADVAN6 TOL=4 $MODEL COMP(DEPOT, DEFDOSE) COMP(CENTRAL, DEFOBS) COMP(PERIPH) $PK CL = THETA(1) * EXP(ETA(1)) V2 = THETA(2) * EXP(ETA(2)) V3 = THETA(3) * EXP(ETA(3)) Q = THETA(4) * EXP(ETA(4)) KA = THETA(5) * EXP(ETA(5)) S2 = V2/1000 KE = CL/V2 K12 = Q/V2 K21 = Q/V3 $DES DADT(1) = -KA*A(1) DADT(2) = KA*A(1) - KE*A(2) - K12*A(2) + K21*A(3) DADT(3) = K12*A(2) - K21*A(3) $ERROR IPRED = F W = SQRT(THETA(6))**2 + THETA(7)**2 * IPRED**2) IRES = DV - IPRED IWRES = IRES / W Y = IPRED + W * EPS(1) 3.4.2 일반 비선형 모델 코드 3.6처럼 일반 비선형 모델은 미분방정식을 사용하여 각 구획의 이동을 시간에 따른 구획의 질량변화로 표현한다. 미분방정식을 계산하는 방법에 따라 다양한 ADVAN을 선택할 수 있다. 일반 비선형 모델을 이용한 약동학 분석 모델의 예를 모약물과 대사체의 약동학을 동시에 분석하는 모델을 통해 살펴보자. 개발 중인 약이 주대사체로 많이 대사되며, 그 대사체도 약효를 나타내는 경우에는 대사체와 모약물의 약동학을 동시에 분석하는 모델이 필요하다. 그림 3.2과 같이 대사체의 생성은 비선형 모델(Michaelis–Menten 모델)을 따른다고 가정하였다. 그림 3.2: 모약물과 대사체의 약동학 동시 분석 모델 각 구획의 이동을 미분방정식으로 나타내면 다음과 같다. \\[\\begin{equation} \\begin{split} \\frac{dA(1)}{dt} & = -k_a \\cdot A(1) \\\\ \\frac{dA(2)}{dt} & = \\ \\ k_a \\cdot A(1) - k20 \\cdot A(2) - \\frac{V_{max} \\cdot A(2)}{K_m + A(2)} \\\\ \\frac{dA(3)}{dt} & = -k30 \\cdot A(3) + \\frac{V_{max} \\cdot A(2)}{k_m + A(2)} \\cdot MPR \\end{split} \\tag{3.4} \\end{equation}\\] 여기서 MPR은 대사체와 모약물의 분자량의 비(metabolite-to-parent ratio)를 의미하며, Vmax는 대사체가 생성되는 최대반응속도이며, Km은 대사체 생성 최대반응속도가 절반일때의 두번째 구획의 양을 뜻한다. 이 모델을 제어구문으로 나타내면 코드 3.7와 같다. 모약물과 대사체의 농도 데이터(DV)를 전부 사용하여 파라미터를 추정하였고, 데이터셋에서 모약물의 농도는 CMT=2 대사체의 농도는 CMT=3이다. $DES에서 각 구획의 이동을 정의하였으며, $ERROR에서 모약물과 대사체의 관찰값의 변이를 각각 추정하였다. (코드 3.7) 코드 3.7 모약물과 대사체의 약동학 동시 분석 모델의 제어구문 $PROBLEM Model of Parent and Metabolite Concentrations $INPUT ID TIME DV AMT EVID MDV CMT $DATA filename $SUBROUTINE ADVAN6 TOL=4 $MODEL COMP (DEPOT, DEFDOS) COMP (CENTPRNT, DEFOBS) COMP (CENTMETB) $PK K20 = THETA(1) * EXP(ETA(1)) V2 = THETA(2) * EXP(ETA(2)) KA = THETA(3) VMAX= THETA(4) KM = THETA(5) K30 = THETA(6) V3 = THETA(7) S2 = V2/1000 S3 = V3/1000 $DES DADT(1) = -KA*A(1) DADT(2) = KA*A(1) - K20*A(2) - (VMAX*A(2))/(KM+A(2)) DADT(3) = -K30*A(3) + ((VMAX*A(2)))/(KM+A(2))*MPR $ERROR IF (CMT.EQ.2) TYPE=0 ;Parent concentration IF (CMT.EQ.3) TYPE=1 ;Metabolite concentration Y = F*EPS(1) * (1-TYPE) 3.4.3 PRED 모델 $PRED를 사용한 모델을 살펴보자. 코드 3.8는 Cmax와 약효(부작용)와의 관계를 y=ax+b라는 일차식으로 정의한 모델의 제어구문이다. 제어구문을 살펴보면, $PRED 레코드를 사용하여 각 파라미터와 추정식과 변이모델을 정의하였다. $PRED에는 사전에 약속된 구문이나 옵션이 없기 때문에 추정하고자 하는 파라미터와 관련 추정식, 그리고 변이 모델을 정의하여야 할 경우에는 사용자가 자유롭게 정의해야 하며, 따로 $ERROR 레코드를 사용하지 않는다. 이와 같이, 상대적으로 간단한 모델을 구축하는데는 $PRED를 사용하는 것이 효율적이다. 코드 3.8 $PRED를 이용한 간단한 선형 모델 $PROB QTc, PRED $INPUT ID=DROP DQTC=DV CMAX $DATA data.csv IGNORE=C ; Since the header row starts with a C, ; that row is dropped $PRED INT = THETA(1) ; Intercept SLP = THETA(2) ; Slope EFF = SLP*CMAX + INT ; Drug effect model- linear Y = EFF + ETA(1) ; Residual error model - additive $THETA 0.1 ; Intercept 0.5 ; Slope $OMEGA 0.04 ; Magnitude of additive error $EST PRINT=5 MAX=9999 SIG=3 3장은 다음 문헌을 전반적으로 참고하여 작성되었다. (Owen 2014; Beal 2018) 참고문헌 "],
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["evaluation.html", "Chapter 16 모델의 예측성능 평가 16.1 외부검증(External validation)/내부검증(Internal validation) 16.2 붓스트랩 (Bootstrap) 16.3 Simulation-based diagnostics", " Chapter 16 모델의 예측성능 평가 한성필 모델을 구축하고 나서 가장 먼저 해야할 일은 모델이 자료를 잘 설명하고 있는지 살펴보고, 모델이 의도대로 예측하고 있는지를 파악하는 것이다. 이를 위해서 객관적, 통계적으로 모델 예측 능력과 성능을 측정할 수 있어야 하고(모델평가, model evaluation), 모델을 만드는데 사용된 데이터셋에서와 같이 모델이 앞으로 사용될 환경에서도 잘 작동할 수 있다는 것을 보장해야(모델검증, model validation) 한다. 표 16.1: 목적과 표현방식에 따라 분류한 모델 평가 방법 Purpose Numerical Visual Goodness-of-fit Fit statistics (OFV, iOFV) Goodness-of-fit plot Akaike information criterion (AIC) for non-nested model Individual plot Parameter accuracy & preciseness Parameter estimates Empirical Bayes Estimate (EBE) distribution Parameter imprecision estimates (by NONMEM) EBE shrinkage Bootstrap median & confidence interval Reproducibility Bootstrap median & confidence interval Visual Predictive Check (VPC) Numerical Predictive Check (NPC) 모델을 수치적, 시각적, 통계적으로 평가하는 다양한 방법들이 제시되어 있으며 (Brendel et al. 2007), 이것을 표 16.1에서 목적과 표현방식에 따라 정리하였다. 이 중 계량약리학 분야에서 재현성(reproducibility)에 초점을 맞춘 방법들을 통칭하여 흔히 모델검증(model validation)이라 한다. 모델검증의 목적은 타당성(validation) 검증 데이터셋에서 모델이 잘 작동되며 잘 적용되는지 여부를 검토하는 것이다. 이러한 모델검증 절차는 분석계획서에 통합적으로 기술되는 것이 추천된다. 이 장에서는 모델의 예측성능 평가를 위해 사용되는 다양한 기법의 목적과 방법에 대해 논할 것이다. 16.1 외부검증(External validation)/내부검증(Internal validation) 모델 검증의 종류로 크게 외부검증과 내부검증으로 나눌 수 있다. 어떤 검증이 보다 더 설득력이 있다고 할 수 있을지에 대해서 이견이 있을 수 있지만 일반적으로 모델로 예측한 값들을 별도의 데이터셋과 비교하는 외부검증을 만족하는 경우 보다 높은 수준의 검증이 이루어졌다고 할 수 있다. 외부검증에서는 별도의 자료가 생성될 시의 통제되지 않은 요인이 검증 결과에 영향을 미칠 수 있다. 그러나 외부검증에 의해 만족스러운 예측성능이 검증될 경우 연구자는 개발된 모델이 새로운 자료에서도 적절히 예측할 수 있다는 자신감을 가질 수 있다. 그러나 외부검증이 어렵거나 불가능한 경우가 있기 때문에, 내부검증을 철저히 하는 것이 중요하다. 올바른 외부검증/내부검증은 사전계획에서부터 시작된다. 즉, 모델링을 시작하기 전에 계획을 세워 편향성을 제거하는 것이 필요하다. 모델을 비교하기 위해 사용되는 통계량에 대한 기준값을 미리부터 분석계획에 명시하는 것이 추천되며, 내부검증 혹은 외부검증에서 계산된 통계량이 애초에 설정된 기준을 만족시키지 않는 경우 모델의 개선이 필요하다. 데이터 분할 기법(data splitting method)은 모델 평가를 위해 새로운 자료를 수집하는 것이 어려울 경우에 검증 자료를 만들어내는 유용한 내부검증 방법으로 분석 데이터셋의 일부분을 임의로 추출하여 검사용 데이터셋을 만들고, 실제 개발 데이터셋에서 이를 제거한다. 이 방법의 단점은 모델의 예측 정확도가 자료를 나누는데 사용된 표본의 크기에 따라 좌우된다는 것이다. 또 다른 내부검증 기법은 재추출 방법(resampling)으로 교차 타당성 검증(cross-validation)과 붓스트랩(bootstrap)의 두 가지 방법이 포함된다. 교차 타당성 검증은 데어터 분할(data splitting)을 반복하여 사용하는 방법이고 모형 구축을 위해 사용되는 자료 세트의 크기가 다른 방법에 비해 크고 이로 인해 추정과정에서 무시되는 자료가 작다는 장점이 있고, 단일 샘플의 분할에 의존하지 않기 때문에 변이성이 감소하게 된다. (식품의약품안전평가원 의약품심사부 종양약품과 2015) 16.2 붓스트랩 (Bootstrap) 검사용 데이터셋이 없거나 분석 시작시 작성되지 않은 경우에는 붓스트랩 접근법을 사용하는 것이 적절하다. 붓스트랩은 교차 타당성 검증과 같이 모형 구축에 모든 자료를 사용한다는 장점이 있다. 희귀질환이나 소아환자의 자료 등과 같이 표본 크기가 제한적일 수밖에 없는 경우, 집단모형을 평가하는데 매우 유용할 수 있다. 적당한 횟수(적어도 200회 이상)로 반복하여 얻어지는 붓스트랩 복제 값에 최종 모델을 반복적으로 적합(fitting)시켜서 얻어진 파라미터의 평균값들을 붓스트랩 없이 얻어진 최종 집단모델 파라미터 추정치와 비교하는 것이다. 이는 모델을 다양한 데이터셋에 적합(fitting)시키는 방법을 지칭하며, 각 데이터셋은 최종 모델의 데이터셋으로부터 반복 재추출된 대상자들에 대한 자료로 구성되어 있다. 붓스트랩에 의해 얻어진 결과를 보고하기 위해 중앙값과 95% 신뢰구간이 흔히 사용되며 이 값들을 어떻게 계산하는지 모식도(그림 16.1)로 표현하였다. 붓스트랩에 의해 얻어진 결과를 정리하여 보고하는 일반적인 방법을 그림 16.2에 나타내었다. 흔하게 쓰이는 방법으로는, 1000개의 재추출된 데이터셋을 통해 얻어진 붓스트랩 중앙값과 최종예측값을 비교하는 것인데, 큰 차이가 없음을 알 수 있고, %RSE(relative standard error)로 계산된 신뢰구간과 붓스트랩 95% 신뢰구간을 비교하여 예측된 변동성 정도에 대한 검증도 할 수 있다. 그림 16.1: 붓스트랩을 사용하여 여러 파라미터의 중앙값과 95% 신뢰구간을 계산하는 방법에 대한 모식도 그림 16.2: 붓스트랩에 의해 얻어진 결과를 정리하는 방법의 예. 중앙값(95% 신뢰구간)을 열로 정리하였고 1000개의 재추출된 데이터셋이 사용되었음을 알 수 있음 16.3 Simulation-based diagnostics 시뮬레이션에 기반한 예측성능 평가 과정인 사후예측점검(PPC), VPC와 NPC은 모두 관찰값과 모델에 의해 시뮬레이션된 값들의 분포를 비교하는 것이다. (Yano, Beal, and Sheiner 2001; Post et al. 2008) 시뮬레이션 데이터가 관찰 데이터의 분포특징을 적절히 반영하고 있음을 시각적, 수치적으로 확인할 수 있다면 모델의 예측성능 평가가 잘 이루어졌다고 말할 수 있다. 16.3.1 사후 예측 점검 (posterior predictive check) 사후 예측 점검을 통해 현재와 미래 자료 세트의 중요한 임상적 특성이 모델에 의해 충실히 재현이 되는가를 결정하는데 유용할 수 있다. (Post et al. 2008) 이 방법은 특정 요약 통계량을 원본 데이터셋에서 계산하고 이를 시뮬레이션으로부터 발생된 사후 예측 분포와 비교하는 것이다. (그림 16.3) 사후값(posterior)은 불확실성(uncertainty)과 잔류변이(residual variability)를 반영하고 있으며 이것이 특정 분포를 따르지 않는 경우, 또는 관찰값과 큰 차이가 나는 경우 자신의 모델을 점검할 수 있다. 시뮬레이션의 반복 데이터셋을 생성하여 통계량의 분포와 상응하는 유의확률값을 얻어낼 수도 있다. 그러나 현재로서는 이러한 접근법이 널리 통용되고 있지는 않다. 그림 16.3: 사후 예측 점검의 예. 시뮬레이션된 Cmax의 분포에서 관찰값(검정색 실선)의 위치를 파악할 수 있음 16.3.2 시각적 예측 점검 (visual predictive check) VPC로 생성된 그림은 관찰값과 시뮬레이션에 의한 예측구간을 겹쳐서 그림 형태로 제시한다.(그림 16.4) 시각적으로 표현된 자료는 빠르고 직관적으로 모델의 예측성능을 평가할 수 있다는 큰 장점을 갖기에 현재 가장 널리 쓰이고 있는 방법이다. 모델의 VPC를 수행하기 위해 가장 먼저 할 일은 많은 데이터셋을 시뮬레이션하는 것으로, $PK 또는 $PRED는 손대지 않고 $THETA, $OMEGA, $SIGMA 값들에 FPE(final parameter estimates)를 직접 고정하여 입력하거나 $MSFI 구문을 이용해 모델 규격파일을 입력하여 최종 추정값을 사용하여 시뮬레이션이 수행된다. $EST, $COV는 삭제하고 $SIMULATION을 입력해야 하는데 일반적으로 다음과 같은 구문을 사용한다. 이때 20190831은 임의의 시드값(seed)을 의미하며 1000은 반복 데이터셋의 개수를 의미한다. $SIMULATION ONLYSIM 20190831 SUBPROBLEMS=1000 최소 1000개 이상의 반복 데이터셋이 선호되며 이를 통해 관측값과 시뮬레이션 예측값을 비교하게 된다. 반복 데이터셋을 생성하기 위한 입력 데이터셋은 모델을 구축할 때 사용한 데이터셋과 유사한 형태이나 DV값이 시뮬레이션 값으로 대체된다. 반복수가 커질수록 결과 파일의 용량이 비례적으로 커지게 되고 따라서 자료 처리 속도가 늦어지므로 처음에는 낮은 반복수로 확인 후, 어느정도 확인이 된 후 1000개, 2000개 반복수로 높이는 실용적인 접근법을 택할 수도 있다. 그림 16.4: 시각적 예측 점검 과정의 대표적인 scatter VPC 의 예 (Harling 2018). 점선은 시뮬레이션 값들의 5, 95 퍼센타일, 실선은 중앙값을 나타냄 그림 16.5: 신뢰구간 VPC의 예 (Confidence interval VPC). 시뮬레이션된 예측값의 5번째 백분위수와 95번째 백분위수에 대한 95% 신뢰구간이 파란색 띠로 나타나 있고, 붉은색 점선은 관찰값의 5번쨰, 95번째 백분위수를 나타내며 붉은색 실선은 관찰값의 50번째 백분위수임 신뢰구간 VPC(confidence interval VPC)는 시뮬레이션된 예측값의 5번째 백분위수, 50번째백분위수(중앙값), 95번째 백분위수에 대한 95% 신뢰구간을 계산하여 나타낸다.(그림 16.5) 각 계급구간에서 예측값의 신뢰구간을 각각 음영(띠)으로 그리고 이 위에 예측값과 관찰값의 5번째, 50번째, 95번째 백분위수에 대한 선을 그려, 모델 오지정 여부를 보다 수월하게 파악할 수 있다. 그림 16.5의 VPC에서는 시뮬레이션 예측값의 5번째, 50번째, 95번째 백분위수의 95% 신뢰구간이 관측값의 각 백분위수를 대체로 포함하고 있어 모델 적합성을 지지하고 있음을 알 수 있다. 그러나 일부 시간 계급구간(bin)에서 5번째 백분위수가 하한 예측구간의 신뢰구간 밖으로 벗어나는 것을 알 수 있어, 이부분에 대한 모델 적합성을 재검토할 필요가 있을 수도 있다. VPC를 생성할때 계급구간화(Binning)가 적절히 행해지면 실제 수행 시간의 변동성이 그림에 과도하게 표현되는 것을 줄이고 계획된 시간(nominal time)이 같은 자료일때 동일한 예측 구간을 표현케 할 수 있으므로, 계급구간화를 올바르게 수행하는 것은 중요하다. PsN에서는 VPC 계급구간화에 대한 다양한 옵션을 제공하고 있으므로 이에 대한 자세한 정보는 PsN User Guide를 참고할 수 있다. (Harling 2018) VPC에서 PK 반응 정도가 다른 집단을 합쳐서 그린다면 반응 변수간의 차이가 하나로 합쳐져 표현되기 때문에 약물 농도의 패턴이 제대로 표현되지 않을 수 있다. 약물의 용량, 투여경로와 투약간격 등의 공변량 값이 혼합되어 있는 데이터셋에서는 층화(stratification)를 통해 VPC를 수행할 수 있다. PsN을 사용하여 VPC를 수행하는 경우 이러한 층화를 쉽게 할 수 있는데, 다음과 같은 구문을 도스창(터미널창)에서 입력한다. vpc bean.CTL -lst=bean.CTL.lst -samples=1000 -stratify_on=DAY -idv=TAD 위 명령어에서 bean.CTL, bean.CTL.lst는 각각 모델 제어구문 파일과 결과파일이고 1000은 반복수, DAY는 층화가 이루어질 자료의 열(column)이름이며, TAD(time after dose)는 독립변수(independent variable, idv)를 지칭한다. DAY 자료에 따라 1일(첫 투약)과 14일(항정상태 투약)의 각기 다른 약물 농도 패턴이 올바르게 표시되었음을 알 수 있다. (그림 16.6) 그림 16.6: 관찰일(DAY)에 따라 층화(stratification)가 이루어진 VPC. VPC가 직관적이고 많은 상황에서 흔히 쓰이고 있으나 일부 유용성이 떨어지는 상황이 있을 수도 있기에 사용에 주의를 요한다. 결측치 (BQL, below quantification limit) 자료가 많은 경우 시뮬레이션이 잘 안될 수 있기 때문에 주의해야 하며, BQL 있는 부분과 아닌 부분을 층화로 나누어 그리기도 한다. 계획서 위반(protocol violation)이 많은 경우, 약물 복용 비준수(nonadherence)가 많은 경우에도 VPC 적용에 주의를 기울여야 한다. 또한 적응적 설계(adaptive design), 용량 조정 시험 등에서 사용하는 경우에도 VPC를 적용하는 것이 어려울 것이다. 용량 변화의 모든 상황을 층화로 나누어서 그리는 것이 필요하겠지만 경우의 수가 많아지는 경우 모든 상황을 VPC로 표현하는 것이 어려울 수 있다. 16.3.3 수치적 예측 점검 (numerical predictive check) NPC는 VPC와 유사한 방식으로 모델 진단을 수행하며, 그 논리나 자료는 앞서 기술된 VPC와 차이가 없다. 즉, 모델이 적절한 방법으로 생성되었다면, 그로부터 시뮬레이션된 값들은 관찰된 자료와 큰 차이가 없을 것이다. (Harling 2018) 설정된 예측 구간에 대해 관측값이 예측 구간 경계인 안쪽 혹은 바깥쪽에 얼마나 위치하는지 살필 수 있다. 5%의 관측값이 95% 예측 구간 밖에 위치할 경우(2.5%는 상한 위쪽에, 2.5%는 하한 밑 쪽에), 혹은 10%의 관측값이 90% 예측 구간 밖에 위치할 경우(5.0%는 상한 위쪽에, 5.0%는 하한 밑 쪽에) NPC에 의한 모델 진단이 비교적 잘 이루어졌다고 할 수 있을 것이다. (그림 16.7) 그림 16.7: 수치로 모델의 예측성능을 평가하는 수치적 예측 점검 과정(NPC) 참고문헌 "],
["basic-pkpd.html", "Chapter 17 약동-약력(PK-PD) 모델링의 이론적 기초 17.1 관련 개념 17.2 약력학(PD) 및 약동-약력(PK-PD) 데이터의 특성 17.3 PK와 PD의 관계", " Chapter 17 약동-약력(PK-PD) 모델링의 이론적 기초 임동석 17.1 관련 개념 약효가 용량과 상관관계가 있다는 것은 정확히 말한다면 혈장 약물농도나 농도곡선하면적 등으로 표현되는 약물노출(exposure)과 약효가 상관 있고, 그 약물노출은 또 외부에서 투여한 약의 용량에 의해 결정된다는 것이다. 이는 너무도 당연한 것이라고 볼 수도 있으나, 용량-노출, 노출-약효의 상관관계가 단순한 정비례 관계가 아니라, 인체의 약물제거 능력, 수용체와 약물의 복잡한 상호작용(약력학), 시간이라는 변수 등이 관련되고 또 개인간의 차이까지 관여되므로 이 관계를 잘 파악하고 정량화하는 것은 적절한 효과를 얻기 위해 얼마의 용량을 얼마 간격으로 주어야 하는가를 결정하기 위해 반드시 필요한 과정이다. 그림 17.1: 용량-노출, 노출-약효의 상관관계 신약개발에 있어 임상약리학의 핵심적 역할은 최적의 약효를 얻기 위한 용량용법을 찾는 것이라 할 수 있다. 용량과 노출의 관련성을 탐구하는 것이 약동학이고, 넓게 정의한다면 약물의 효과를 탐구하는 모든 연구분야를 약력학이라 할 수 있겠지만, 임상약리학에서는 약물노출과 생체에서 측정된 약효의 관련성을 탐구하는 것이 약력학(pharmacodynamics)이다. 이러한 약동학과 약력학을 연결하여 설명할 수 있다면 적절한 용량용법을 찾아낼 수 있는 것이다. 여기서 약효와 관련된 다양한 용어들을 살펴볼 필요가 있다. 약에 대한 response란 약을 주고 나서 측정할 수 있는 모든 종류의 값들(혈당치, EFV1.0)을 포괄적으로 의미한다면 effect란 response 값이 약 주기 전의 기저값으로부터 얼마나 변했는지 그 크기를 따지는 것이다. 이에 반해 efficacy는 약으로부터 얻을 수 있는 최대의 effect를 말한다. Potency는 최대효과의 50%를 나타내게 해 주는 용량이나 농도를 의미하며 이 값이 낮을수록 potency가 높다고 한다. Effectiveness 란 효과가 있다 없다와 같이 이분법으로 구분한 판단이며 정량적인 의미는 없다. 17.2 약력학(PD) 및 약동-약력(PK-PD) 데이터의 특성 17.2.1 PD 데이터 많은 경우 PD 데이터는 약동학 데이터(혈장약물농도)에 비해 숫자가 적고, 잔차(측정오차 등)가 크고, 측정된 시점도 사람마다 차이가 날 수 있다. 또 혈장약물농도는 측정된 최고 값과 최저 값이 수 백 배 이상 차이 나는 경우가 많지만, 약력학 데이터는 그보다는 변동범위가 훨씬 좁은 편이다. (대게 수 십 배 이하) 따라서 혼합효과 모델링할 때 잔차에 대하여 가법오차(additive error) 모델을 쓰는 편이다. PD 데이터는 혈장에서 측정되는 바이오마커 농도처럼 연속형 변수일 수도 있고, 이외 많은 임상적 측정치들의 경우처럼 이진형, 범주형 변수와 기타 다른 형태의 변수들이 있다.(표 17.1) 변수의 성격에 따라 NONMEM에서의 $ESTIMATION 의 옵션도 달라져야 한다. 표 17.1: PD 데이터의 종류 PD 데이터의 종류 특징 모델링할 때의 주의점 Continuous response (interval or ratio) IPRED나 PRED 가 DV 값 자체와 얼마나 비슷한지가 중요(가장 흔히 쓰는 방식) Binary / categorical response 관찰된 DV 값 자체가 아닌 그 값이 관찰될 확률에 대해 평가하므로 $ESTIMATION 블록에서 LIKELIHOOD 나 -2LL 옵션써서 해야 함. LAPLACIAN 방법을 흔히 씀. 그러므로 PRED 값은 해당 시점의 DV 값이 나올 확률을 의미하고, IPRED는 따로 구할 수 없음. Count data 질병의 발현을 숫자로 셀 수 있을 때 (뇌전증의 발작 횟수 등) Time to event data 예) 수면유도제의 효과: 잠들 때까지의 시간 PD 데이터만이 갖는 또 다른 특징은 약동학 데이터와는 달리 약을 주기 전에도 이미 측정할 수 있는 값이란 사실이다. 약을 주고 나서 그 값이 약효에 의해 변동되지만, 투약하지 않은 상태에서도 기저값(baseline)이 존재하고 그 기저값은 시간에 따라 일정한 주기를 가지고 변동되거나, 질병의 진행에 따라 증가 또는 감소할 수 있다. 그러므로 측정되는 약력학적 데이터는 약과 무관하게 환자의 내인적 요인으로 변동에 약에 의한 영향이 더해진 값이며, 온전히 약의 영향만을 평가하려면, 약을 쓰지 않은 상태의 환자(위약군)에서 측정된 약력학적 데이터와 비교하여야 한다.(그림 17.2) 그림 17.2: PD의 시간에 따른 변화의 사례 (Primary Psychiatry 2013) 왼쪽: 혈압강하제의 약효와 혈압 자체의 일중변동을 모두 반영한 모델 (Lee et al. 2013), 오른쪽: 알츠하이머병의 평생에 걸친 따른 질병악화와 치료제의 기전에 따른 변화. 시간에 따른 질병의 진행을 모델에 반영하여야 약효를 정확히 기술할 수 있다. 17.2.2 PK-PD 데이터 NONMEM으로 PK-PD 모델링을 수행할 경우, 대개 DV는 혈장약물농도(PK)와 PD 데이터의 두 가지로 나뉜다. 따라서 데이터셋에도 두 종류의 DV를 구분해 넣어주어야 하므로 주로 구획(compartment)의 번호를 달리하는 방법을 쓴다. 물론 구획의 번호는 모델 구조에 따라 적절히 넣어주면 된다. 한 번 채혈한 말초혈액 시료에서 혈장약물농도도 측정하고, 어떤 바이오마커도 측정하여 이를 PK와 PD 데이터로 쓴다면, 측정시간이 동일하겠지만, 많은 경우 PD 데이터들을 얻는 시점은 혈장약물농도를 얻기 위한 채혈과는 다르다. 이는 연구자가 PD 데이터로 간주할 수 있는 데이터의 종류가 혈액검사로서 측정되는 바이오마커 이외에도 매우 다양하고, 이를 측정할 수 있는 적절한 간격이 PK 채혈을 위한 시간간격보다는 훨씬 긴 경우가 많아서이다. 예컨데, 만성적 질병상태를 의사가 종합적으로 평가한 임상적 점수, CT검사로 측정한 종양의 크기 등은 한 달에 한 번 정도 이상 빈번히 측정해야 할 필요가 없기 때문이다. 또, 두 데이터의 종류가 다르므로 단위도 다르고 구체적으로 기입되는 수치의 단위도 몇 자리 이상 차이가 나는 경우도 흔하다. 따라서 개인간차, 잔차 등도 PK와 PD 데이터에 대해 제각기 다른 Ω와 Σ값들을 주고 모델링해야 한다. 17.2.3 PD 데이터를 모델링할 때 고려할 점 앞에서도 나왔듯이 PD 데이터의 기저치와 개일리듬(circadian rhythm)의 존재여부, 농도와 효과 간의 이미 알려진 작용기전의 존재여부, 시간차(time delay), 설명할 수 있는 모델의 선택 등을 먼저 고려해야 한다. 또한 PK와 PD 모델링을 PK를 먼저, PD는 다음에 하는 식으로 순차적으로 수행할지, 동시에 할지, 순차적으로 한다면 PK 모델의 정보를 어느 선까지 PD 모델링 단계에서 쓸지 등을 고려해야 한다. 데이터셋을 만들 때 PK와 PD 자료를 한꺼번에 넣으려 하면 혼란이 생길 수 있어서 Dosing 데이터셋, PK 데이터셋, PD 데이터셋을 각각 만든 후 병합하는 것을 추천한다. 또 실제 관찰한 시간 이외에도 이후 모델 진단 등을 위해 time after dose(TAD, 여러 번 투약 시 직전 투약시간 이후 경과시간을 표시한 것) 칼럼도 함께 넣어주는 것이 좋다. 17.3 PK와 PD의 관계 혈장약물농도와 약효(또는 바이오마커)의 관계는 이 책의 다음 장들에서 자세히 나와 있다. 약물농도와 약효의 관계는 시험관내 실험에서 약효가 포화되는 Emax, sigmoid Emax, 또는 비례적인 선형관계 등이 있지만, 이와 같은 관계만으로 생체 내에서의 혈장약물농도와 약효의 관계를 설명하기에 충분치 않다. 이 책의 이어지는 장들에서 자세히 나오겠지만, 많은 약들의 경우 그림 17.3와 같이 혈장농도의 상승, 하강보다 약효의 상승, 하강이 더 늦게 나타나는 현상이 나타나고 이를 설명하고 예측하기 위한 다양한 모델들 중 가장 적절한 것을 선택하는 것이 PK-PD 모델링의 핵심이다. 이 중에서 많이 쓰이는 것들이 생리학적 모델(또는 turnover 모델)과 약효구획모델(effect compartment 모델)이다. 일정하게 유지되고 있던 물질의 인체 내에서의 생성속도와 제거속도에 약이 영향을 미쳐서 그 물질의 농도가 높아지거나 낮아지게 만들 수 있는데 그 물질의 농도 자체를 약효(또는 약효를 반영하는 바이오마커)라고 간주한다면, 그러한 새로운 평형상태에 도달하는데 걸리는 시간으로 인해 농도-약효 간의 시간차가 발생하는 것을 설명하는 것이 PK-PD 모델 중 생리학적 모델이다. Warfarin의 예를 들면 혈액응고를 저해하는 효과는 간에서 비타민 K를 억제하여 응고인자 생성을 막는 것인데 이미 만들어져 있는 응고인자들이 소모되어 없어져야 warfarin의 약효가 완전히 나타나게 되어 INR 값이 최대가 될 것이다. 응고인자는 간에서 일정한 속도로 만들어지고, 일정한 속도로 제거되면서 인체의 혈액응고기능이 일정한 수준으로 유지되는데, 그 생성속도를 떨어뜨려 혈액응고기능을 떨어뜨리는 방향으로 새로운 균형을 찾기까지 시간이 걸리는 것이다. 이에 반해 약효구획모델은 이러한 내인성 물질들의 turnover로 설명되지 않는, 이유를 모르는 약효의 시간적 뒤쳐짐을 설명하기 위해 쓸 수 있다. 약효변화가 혈장농도의 변화보다 늦어지는 이유를 약이 중심구획(혈장)에서부터 약효 구획이라는 가상의 구획으로 분포하는데 걸리는 시간 때문으로 설명하고자 하는 방법이며 그 구획으로 이동하는 약의 양은 실제 중심구획에 있는 약의 양에 영향을 미치지 않는 극히 소량이라고 가정한다. 그림 17.3: 혈장약물농도와 약효의 시간적 관계 (Primary Psychiatry 2013) 약효의 변화가 약물농도의 변화보다 늦게 나타날 경우 오른쪽 아래 그림과 같은 반시계방향 히스테레시스 현상이 나타나게 된다. 참고문헌 "],
["pkpd-link.html", "Chapter 18 PK-PD 연결 방법과 적합법 18.1 PD 데이터 및 PD 모델의 특징 18.2 PK-PD 데이터를 다룰 때 고려할 점 18.3 PK-PD 연결 방법 (적합법) 18.4 직접효과 PK-PD 모델의 예(Examples of direct effect PK-PD model) 18.5 간접효과 PK-PD 모델의 예 (Examples of PK-PD model with Indirect response) 18.6 PK-PD 연결방법(적합법) 비교 18.7 PK-PD 연결방법(적합법) 요약 및 결론", " Chapter 18 PK-PD 연결 방법과 적합법 이소진 약물의 개발과 임상적 활용에 있어 궁극적으로 얻고자 하는 정보는 약물의 안전성과 유효성에 대한 정보이며, PK-PD 모델링을 통해 우리가 임상에서 알고자 하는 관심 질문에 대한 답변을 얻을 수 있다. 내가 가진 데이터의 특성과 얻고자 하는 답변이 무엇인가에 따라 모델을 구현하는 방법이 정해지며, 대표적으로 약물의 유효용량 범위 또는 시간에 따른 약물의 효과를 예측하고자 하는 경우 PK-PD 모델링 및 시뮬레이션을 많이 사용한다. 첫 단계로 PK 모델링을 수행하는 큰 이유 중 하나는 이를 PD 모델과 연결시켜 약물의 효과를 예측하기 위함이다. 따라서 PD 모델링을 위해서 먼저 PK 데이터와 PK 모델을 확보해야 하며 이를 통합적으로 PK-PD 모델링이라고 부른다. PK-PD 모델링을 통해 용량–약물노출–효과 간의 관계를 정량적으로 설명할 수 있다. (그림 18.1) 이 장에서는 PK-PD 모델을 연결하는 다양한 방법(PK-PD linking method)과 각 방법의 특징에 대하여 소개한다. 그림 18.1: PK-PD의 연결고리 18.1 PD 데이터 및 PD 모델의 특징 PK-PD 모델링을 수행하는 경우, 우선적으로 PK 모델이 구축되어 있어야 하며 PD 데이터를 획득하여 PK 모델과 PD 모델을 ‘동시에’ 또는 ‘순차적으로’ 적합 시킬 수 있다. PD 모델링을 위해서 PD 데이터의 특성을 파악하는 것이 중요하며, 모델링 결과를 유용하게 활용하기 위해서는 충분한 효과를 보이는 것으로 알려진 약력학적 기준 (PD threshold 또는 target level)을 선정하는 것이 중요하다. 우선, PD 데이터의 특성을 살펴보자. PD 데이터는 대부분 환자 또는 동물 질환모델에서 얻어진 관측값이며, 질병의 경과와 약물의 작용의 복잡한 과정으로 인해 개인(개체) 간 변이에 대한 원인을 정확히 설명할 수 없는 경우가 많다. 따라서 PD 데이터는 약물의 효과는 PK와의 관계, 반응의 기저치, 일중변동, 질병 진행, 내성 발현 등과 같은 많은 요소들의 영향이 합쳐져서 나타나는 결과이다. (Owen 2014) 이와 같은 영향들을 고려하기 위해 위약군에서의 PD 데이터를 측정하기도 한다. 또한, 환자 간 PD 모델은 본질적으로 PK 모델에 비해 복잡한 특성을 지니며, PD 모델링 시의 고려할 점은 아래와 같다. PD 파라미터의 기저치 값이 존재하는지(또는 위에 언급된 PD 데이터에 영향을 주는 다양한 요인들에 의한 영향을 어떻게 고려할지), 약물농도의 증가에 따라 PD 측정값이 증가(또는 감소)하는지, 약물 농도와 효과 간에 이미 알려진 기전이 있는지, 농도-효과 간의 시간 지연(time delay)이 있는지, 농도-효과 간의 관계를 어떤 모델로 설명할 것인지(예를 들어, Emax 모델 등), PK 및 PD 파라미터 추정을 동시에 진행할 것인지 또는 순차적으로 진행할 것인지(순차적으로 수행할 경우 PK 데이터 및 PK 모델을 얼마만큼 활용할 것인지) 등에 대한 고려가 필요하다. (Ette 2007; Gabrielsson 2006) PK 와 PD 모델을 적합하는 다양한 방법에 대해서는 18.3에서 자세히 다루도록 한다. 18.2 PK-PD 데이터를 다룰 때 고려할 점 PK-PD 모델링을 수행하는 과정에서 우리는 PK 와 PD 데이터를 모두 다루게 된다. 이 경우, 주의해야할 점이 몇 가지 있다. 데이터셋에 구획 정보를 포함하여 두 종류의 데이터를 구분하여 주어야 한다. 예를 들어 아래의 clopidogrel PK-PD 모델의 구조를 살펴보면, ‘Central’ 구획에서 관측되는 값은 clopidogrel의 PK 데이터이고, ‘Effect’ 구획에서 관측되는 값은 PD 데이터로, 이 경우 platelet aggregation을 나타낸다(그림 18.2). (Lee et al. 2012) 구획 번호는 모델의 구조에 맞추어 변경하여 진행한다. 또한 PK 와 PD 가 같은 대상자(또는 같은 질환 모델 개체)에서 얻어진 값인지 파악해야 한다. PK 데이터와 PD 데이터는 다른 시간에서 얻어질 수 있으며, 각각의 관측치의 차이의 폭(scale)이 다를 수 있음을 염두해야 두어야 한다. 그림 18.2: Clopidogrel의 PK-PD 모델 구조 (Lee et al. 2012) 18.3 PK-PD 연결 방법 (적합법) PK-PD 연결 방법(적합법)은 크게 두 가지로 구분될 수 있다. 적합법 선택에 있어 고려하는 요소는 데이터의 특성, 모델링 과정에 소요되는 시간, 최종 파라미터 추정값의 정밀도 등이 있으며, 이 요소들 간의 적절한 균형을 고려하여 적합법을 선택할 수 있다. 첫 번째 방법은 PK-PD 모델의 동시적합법(SIM, simultaneous fitting)으로, 이는 PK 모델과 PD 모델을 동시에 데이터에 적합시켜 PK 파라미터와 PD 파라미터를 동시에 추정하는 방법이다. 다른 방법은 PK 모델을 적합시킨 후, 추정된 PK 파라미터를 PD 모델에 대한 입력값으로 사용하여 PD 파라미터를 추정하는 순차적합법(sequential fitting)이 있다. (Owen 2014; Zhang, Beal, and Sheiner 2003a, 2003b) 순차적합법은 PD 모델의 추정방법에 따라(어떤 데이터에 비중을 두고 PD 모델링을 진행할지에 따라) 최소 세가지로 나눌 수 있다. 이 세가지 방법은 PPP&D (Population PK Parameter & Data), PPP (Population PK Parameter), 그리고 IPP (Individual PK Parameters)로, 이 이름들은 각 방법에 대한 간단한 설명으로 생각할 수 있다. (Zhang, Beal, and Sheiner 2003a, 2003b) 우선, 순차적합법 중 첫번째 방법인 PPP&D는 PK 파라미터 집단 대표값을 고정하고, PK 데이터와 PD 데이터를 모두 데이터셋에 포함하여 개인의 PK 파라미터 및 PD 파라미터를 추정하는 방법이다. 순차적합법 중 두 번째 방법은 PPP로 PK 파라미터의 집단 대표값을 고정하고, 오로지 PD 데이터만을 데이터셋에 포함하여, 이를 근거로 개인의 PK 파라미터와 PD 파라미터를 추정한다. 산출된 개인 PK 파라미터는 오로지 PD 데이터에 의존하여 산출되었다는 점에서 이전 방법과 다르다. 따라서 개인의 PD 데이터가 상대적으로 높은 값을 가지는 경우, 개인의 혈장약물농도는 높게 측정된 PD 데이터를 설명하기 위해 실제보다 높게 예측될 수 있다. 따라서 이 방법은 PD 데이터에 더 큰 비중을 둔 방법이라고 할 수 있다. 마지막 방법은 IPP로 PK 파라미터 개인 추정치를 고정하고, 이를 PD 데이터와 함께 데이터셋에 포함시켜, PD 파라미터만을 추정하는 방법이다. 이 방법은 개인의 PK 관측값과 PD 관측값을 일대일로 대응시키는 방법으로 같은 개체에서 PK 와 PD 데이터가 얻어진 것을 전제로 한다. 위에 설명된 4가지의 PK-PD 적합법(SIM, PPP&D, PPP, IPP)의 공통점은 PD 데이터가 데이터셋에 모두 포함된다는 것과, 모든 방법에서 항상 PD 파라미터를 추정한다는 것이다. 개인 PK 파라미터는 IPP 방법에서는 새로이 추정하지 않으며, 나머지 세가지 방법에서는 추정한다. 이 세가지 방법 중 PPP&D와 PPP에서는 이미 얻어진 집단 PK 파라미터 대표값을 모델에 고정하여 사용한다. SIM에서는 PK 모델을 통해 미리 PK 파라미터를 추정하지 않으며, 모든 PK 파라미터와 PD 파라미터를 동시에 추정한다는 점이 다른 방법들과 다르다. 이와 같은 내용은 아래의 표에 정리되어 있다(표 18.1). 표 18.1: PK-PD 연결 방법들 분석 PK-PD 연결 방법 PK data Population PK parameter Individual PK parameter Simultaneous PK-PD analysis SIM (Simultaneous) O Estimate Estimate Sequential PK-PD analysis PPP&D (Population PK Parameter & Data) O Fix Estimate (by PK data) PPP (Population PK Parameters) X Fix Estimate (by PD data) IPP (Individual PK Parameters) X (not considered) Fix (as given by the PK model) 아래의 그림은 각 방법이 가지는 PK 정보의 정도(level of information)를 도식화한 그림이다(그림 18.3). 순차적합법 중 PPP&D 와 PPP는 PK 모델에서 얻은 PK 파라미터 추정치(θ, ω, σ)에 대한 정보를 담고 있다. IPP 방법은 집단 PK 파라미터 추정치에서 한 단계 더 나아가 posthoc 파라미터라고 불리는 개인 PK 파라미터 추정치(CL, V2, V3 등)에 대한 정보를 담고 있다. 그림 18.3: PK-PD 연결 방법과 그에 관련된 정보의 수준 18.4 직접효과 PK-PD 모델의 예(Examples of direct effect PK-PD model) 18.4.1 동시적합법(SIM, Simultaneous fitting) PK-PD 모델링을 수행을 위해 각 적합법에 따라 필요한 데이터셋 구성과 제어구문 파일의 구조를 살펴보도록 하겠다. 18.4의 예시는 약물을 IV 로 투여 시 약동학이 1 구획 PK 모델을 따르고, 약력학은 Emax 모델을 따르는 경우이다. PK 와 PD가 시간지연 양상을 보이지 않으며, 직접효과를 나타내는 모델로 설명되었다. SIM 방법으로 PK-PD 모델링 수행시 데이터셋에는 PK 데이터와 PD 데이터가 모두 포함되어 있어야 한다. CMT 칼럼의 값이 1이면 PK 데이터, 2이면 PD 데이터가 기재되어 있다. IV 투여로 용량 정보는 CMT 1에 들어가 있다. PK 와 PD 데이터가 다른 구획에서 관측된 것이라는 것을 이와 같이 CMT로 구분한다(그림 18.4). 제어구문 파일을 살펴보면, $PK 제어구문에는 하나의 구획으로 구성된 PK 모델 구조를 확인할 수 있으며, PD 도메인에 해당되는 EC50 및 Emax 값을 추정한다. $DES는 ADVAN 6 이상(ADVAN 6, 8, 9, 13)에서 nonlinear ADVAN을 사용할 때 쓰는 제어구문으로, 구획 하나 당 하나의 미분방정식을 기재한다. PK-PD가 직접 효과를 나타내어, CMT 1에서 만들어지는 혈중농도에 따라 EMAX 양상으로 바로 효과가 나타난다고 생각할 수 있다. 이 경우 PD 모델(Emax 모델)을 $ERROR 블록 내 표현할 수 있다. 오차 모델(Error model)은 PK에 대한 오차모델과 PD에 대한 오차모델 두가지로 나뉘어져 있다. SIMULTANEOUS 방법에서는 PK, PD 파라미터를 동시에 추정하기 때문에 $THETA 이하의 제어구문에서 어떠한 파라미터 값도 고정하지 않고 모델링을 진행한다(코드 18.1). 그림 18.4: SIM 방법의 데이터셋의 예 코드 18.1 SIM 방법의 제어구문의 예 $PK CL = THETA(1) * EXP(ETA(1)) V1 = THETA(2) * EXP(ETA(2)) K = CL / V1 EMAX = THETA(3) * EXP(ETA(3)) EC50 = THETA(4) * EXP(ETA(4)) $DES CP = A(1) / V1 DADT(1) = -K * A(1) $ERROR Y1 = CP Y2 = EMAX*CP / (EC50+CP) IF (CMT.LE.1) Y = Y1 + ERR(1) IF (CMT.EQ.2) Y = Y2 + ERR(2) $THETA (0, 1) (0, 10) (0, 15) (0, 20) $OMEGA 0.1 0.15 0.2 0.25 $SIGMA 0.025 0.04 아래의 제어구문은 NONMEM을 기본적으로 수행시키기 위해 $PK 위에 들어가는 명령어라고 볼 수 있다. $PROB 1 comp IV Emax model $INPUT ID TIME AMT DV MDV CMT $DATA DATAFILENAME.csv IGNORE=@ $SUBROUTIN ADVAN6 TOL=3 $MODEL COMP (CENT, DEFDOSE, DEFOBS) COMP (PD) 추가적으로 R 소프트웨어의 xpose4 패키지를 사용하여 적합도 플롯(goodness of fit plot)을 그리고자 하는 경우, IWRES 값이 필요하며, 코드 18.1에서 제시한 단순화된 오차모델 대신 아래와 같은 오차모델을 사용하여 PK-PD 모델링을 진행할 수 있다. 아래의 예시에는 PK 오차모델에는 가법오차와 비례오차를 모두 주었고, PD 오차모델에는 가법오차 만을 주었다. $ERROR IF (CMT.EQ.1) THEN IPRED = CP W = SQRT(THETA(10)**2 + THETA(11)**2 * IPRED**2) IRES = DV - IPRED IWRES = IRES / W Y = IPRED + W * EPS(1) IF (CMT.EQ.2) THEN IPRED = EMAX*CP/(EC50+CP) W = THETA(12) IRES = DV - IPRED IWRES = IRES / W Y = IPRED + W * EPS(2) ENDIF 18.4.2 순차적합법 (Sequential fitting) 18.4.2.1 PPP&D (Population PK Parameters & Data) PPP&D는 SIM 방법과 마찬가지로 PK 데이터 및 PD 데이터가 모두 포함된다. 따라서, SIM에서 사용한 데이터셋의 구조와 동일하다(그림 18.5). PPP&D에서는 PK 모델을 통해 얻어진 집단 PK 파라미터 추정치를 고정하여 진행하며, 이는 $THETA, $OMEGA, $SIGMA 블록 내의 θ1CL, θV1, ωCL2, ωV12그리고 σ12에 해당한다(코드 18.2). 그림 18.5: PPP&D 방법의 데이터셋의 예 코드 18.2 PPP&D 방법의 제어구문의 예 $PK CL = THETA(1) * EXP(ETA(1)) V1 = THETA(2) * EXP(ETA(2)) K = CL / V1 EMAX = THETA(3) * EXP(ETA(3)) EC50 = THETA(4) * EXP(ETA(4)) $DES CP = A(1) / V1 DADT(1) = -K * A(1) $ERROR Y1 = CP Y2 = EMAX*CP / (EC50+CP) IF (CMT.LE.1) Y = Y1 + ERR(1) IF (CMT.EQ.2) Y = Y2 + ERR(2) $THETA 1 FIX 10 FIX (0, 15) (0, 20) $OMEGA 0.1 FIX 0.15 FIX 0.2 0.25 $SIGMA 0.025 FIX 0.04 18.4.2.2 PPP (Population PK Parameters) PPP로 PK-PD 모델링 수행 시 PPP&D 와 마찬가지로 PK 모델을 통해 얻어진 집단 PK 파라미터 추정치를 고정하여 진행한다. 이는 $THETA, $OMEGA 블록 내의 θ1CL, θV1, ωCL2, ωV12에 해당한다. PPP는 PD 데이터만을 데이터셋에 포함하며(CMT 2에 표시됨) 이전 방법에서 CMT 1에 표시된 PK 데이터는 포함되지 않는다(그림 18.6). 이전 방법에서는 오차 모델이 PK 와 PD에 대하여 각각 들어갔으나, PPP 방법은 이와 다르게 PD 데이터만을 사용하여 PK-PD 모델을 연결하고 PD 모델링을 수행하기 때문에, PD에 대한 오차모델 하나만 사용한다(코드 18.3). 그림 18.6: Example of dataset for PPP 코드 18.3 Example of control file for PPP $PK CL = THETA(1) * EXP(ETA(1)) V1 = THETA(2) * EXP(ETA(2)) K = CL / V1 EMAX = THETA(3) * EXP(ETA(3)) EC50 = THETA(4) * EXP(ETA(4)) $DES CP = A(1) / V1 DADT(1) = -K * A(1) $ERROR EFF = EMAX*CP / (EC50+CP) Y = EFF + ERR(1) $THETA 1 FIX 10 FIX (0, 15) (0, 20) $OMEGA 0.1 FIX 0.15 FIX 0.2 0.25 $SIGMA 0.04 18.4.3 IPP (Individual PK Parameters) 순차적합법 중 마지막으로 소개할 방법은 IPP이며 이는 개인 PK 파라미터 추정치를 데이터셋 상에서 고정하여 PD 모델에 대한 입력값으로 사용하여 PD파라미터를 추정한다. IPP에서 사용하는 데이터셋은 PPP 데이터셋 구조와 기본적으로 동일하며 PD 데이터를 포함한다. 데이터셋에서 추가되는 부분은 PK 모델링을 통해 얻은 개인의 파라미터 추정치로 이 경우 각 해당 대상자의 CL, V1 값에 해당된다. 개인의 CL, V1과 같은 posthoc 파라미터 값은 PK 모델링 수행 시 제어구문 파일의 $TABLE 블록 내에 IPRED를 기재하여 생성된 표에서 IPRED 결과를 얻을 수 있다. 그림 18.7에서 CL 와 V1에 해당하는 데이터 항목 레이블 (데이터셋 첫 행)은 ICL 과 IV이며, 기존 NONMEM이 지정하여 사용하는 파라미터 이름과 혼동되지 않도록 구분된 명칭을 써야 한다. 예시에서 우리는 Individual의 첫 알파벳 I를 파라미터 앞에 붙여 ICL 및 IV 로 명명하여 데이터셋 및 제어구문 파일에 사용하였다. IPP 역시 PPP 와 마찬가지로 PD 데이터 만을 데이터셋에 포함시키므로, 오차 모델 또한 PD에 대한 오차모델만을 가진다(그림 18.4). 그림 18.7: IPP 방법의 데이터셋의 예 코드 18.4 IPP 방법의 제어구문의 예 $PK CL = ICL V1 = IV K = CL / V1 EMAX = THETA(3) * EXP(ETA(3)) EC50 = THETA(4) * EXP(ETA(4)) $DES CP = A(1) / V1 DADT(1) = -K * A(1) $ERROR EFF = EMAX*CP / (EC50+CP) Y = EFF + ERR(1) $THETA (0, 15) (0, 20) $OMEGA 0.2 0.25 $SIGMA 0.04 18.5 간접효과 PK-PD 모델의 예 (Examples of PK-PD model with Indirect response) 18.5.1 SIM과 PPP&D 데이터셋 및 제어구문 이 장에서는 앞서 소개한 18.4 예시보다는 조금 복잡한 경우의 PK-PD 모델링에 필요한 데이터셋과 제어구문 파일의 구조를 살펴보자. 본 예시는 약물이 경구투여되어 나타나는 PK, PD 양상을 2구획 PK모델과 효과구획이 포함된 PD모델로 설명하였다. 따라서, 구획은 흡수, 중심, 말초, 효과의 총 4개의 구획으로 나뉘어지며, PD는 단순 Emax 모델을 따르고, PK 와 PD 간의 간접효과 모델을 사용(시간지연이 보인다고 가정)하여 약물의 농도가 효과 생성에 억제(Kin을 inhibit 시키는 것을 가정) 시키는 것을 나타냈다. SIM과 PPP&D방법에서 사용하는 데이터셋 형태는 동일하며 아래와 같다(그림 18.8). 경구투여 시 용량정보는 CMT 1, PK 데이터는 CMT2, PD 데이터는 CMT 4에 기입한다. PK 와 PD 데이터가 다른 구획에서 관측된 값이라는 것을 이와 같이 CMT로 구분한다. 그림 18.8: SIM 방법과 PPP&D 방법을 쓸 때의 PK-PD 데이터셋의 예 이전 제어구문 파일 예시와 다른 점은 $DES 블록 내에 시간에 따른 PD 관측값의 변화를 설명하는 미분방정식(DADT(4))이 포함되어 있으며, 약물의 효과를 단순 Emax와 간접효과 모델로 설명하고 있다. SIM과 PPP&D 방법은 PK 데이터 및 PD 데이터를 모두 활용하기 때문에 오차모델은 PK에 대한 오차모델과 PD에 대한 오차모델 두가지를 포함한다(코드 18.5). 제어구문 파일에서 SIM과 PPP&D를 구분할 수 있게 해 주는 부분은 $ERROR 뒤에 이어지는 $THETA, $OMEGA, $SIGMA제어구문이며, 이 때 집단 PK 파라미터 추정치를 고정하지 않고 진행하는 것이 SIM방법이고, 고정하여 진행하는 것이 PPP&D 방법이라고 할 수 있다. 코드 18.5 SIM 방법과 PPP&D 방법 쓸 때 제어구문의 공통된 부분 $PROB HO_PO_2comp $DATA SIM_S.csv IGNORE=@ $INPUT ID TIME AMT DMT DV MDV SEX AGE WT HT $SUBROUTINE ADVAN6 TOL=3 $MODEL NCOMP=4 COMP(DEPOT, DEFDOSE) COMP(CENT) COMP(PERI) COMP(EFFE, DEFOBS) $PK ;---- PK FIXED EFFECT ---- TVCL = THETA(1) TVV2 = THETA(2) TVV3 = THETA(3) TVQ = THETA(4) TVKA = THETA(5) ;---- PK RANDOM EFFECT ---- CL = TVCL * EXP(ETA(1)) V2 = TVV2 * EXP(ETA(2)) V3 = TVV3 * EXP(ETA(3)) Q = TVQ * EXP(ETA(4)) KA = TVKA * EXP(ETA(5)) ;---- PK PARAMETER RELATIONSHIP ---- S2 = V2 K23 = Q/V2 K32 = Q/V3 KE = CL/V2 18.5.2 PPP의 데이터셋 및 제어구문 PPP 방법을 사용할 때의 데이터셋 형태는 아래와 같다(그림 18.9). 데이터셋은 PK 데이터를 제외한 용량 정보와 PD 데이터만을 포함하며, 이와 같은 경우 PD 데이터를 CMT 4에 기입한다. 기존 SIM 및 PPP&D 방법을 사용하여 PK-PD 모델링을 수행한 바 있고 이 때의 데이터셋(그림 18.8)을 활용하고자 한다면, 제어구문 파일에서 간단한 제어구문을 통해 PPP에 적합한 데이터셋으로 변형하여 사용할 수 있다. 이는 $DATA 제어구문내의 ‘IGNORE’이라는 명령어를 사용하여 CMT 2에 해당하는 PK 데이터를 받아들이지 않고, 그 외의 정보(용량 정보 및 PD 데이터)만을 받아들이게 할 수 있다($DATA 내의 IGNORE=(CMT.EQ.2)를 추가함). 이 명령어를 사용하지 않는다면, 물론 엑셀 상에서 데이터셋 자체를 PPP 방법에 적합하도록 수정하여 사용할 수 있다. PPP의 제어구문은 위의 코드 18.5과 동일한 형태로 사용될 수 있으며, 다만 다른 점은 $ERROR에서 PK(CMT 2)에 대한 오차모델이 삭제되고, PD (CMT 4)에 대한 오차모델만 남아있다고 생각하면 된다. 그림 18.9: PPP 방법 쓸 때의 PK-PD 데이터셋의 기본 구조 18.5.3 IPP의 데이터셋 및 제어구문 IPP 방법의 데이터셋은 PPP와 마찬가지로 용량정보와 PD 데이터를 포함한다. 다만, PK 모델을 통해 얻은 개인의 파라미터 추정치(예를 들어, CL, V2, V3, KA)를 바로 데이터셋에 기입해 준다. IPP에 적합한 데이터셋 형태는 아래와 같다(그림 18.10). 이 방법으로 PK-PD 모델링을 수행시, PK 파라미터는 각 개인의 값으로 고정하며, 이를 제어구문 파일에 $PK 내에 ICL, IV2, IV3, IKA 와 같이 나타낸다(코드 18.6). 이와 같이 파라미터 이름을 명명한 이유는 NONMEM이 사용하는 기존 PK 파라미터 이름들과 구분지음으로써 계산 시 오류가 나타나지 않도록 하기 위함이다. 이 경우, 임의로 individual의 첫 자인 ‘I’를 파라미터 이름 앞에 붙여주었으며, 이외의 다른 이름으로도 표기가 가능하다 (예를 들어, ACL, AV2, AV3, AKA 등). 오차모델은 IPP에서는 PPP에서와 마찬가지로 PD 데이터만을 가지고 모델링을 수행하는 단계이기 때문에 PD에 대한 오차모델만 존재한다. 그림 18.10: IPP 방법 쓸 때의 PK-PD 데이터셋의 기본 구조 코드 18.6 IPP 방법의 제어구문의 예 $PROB HO_PO_2comp $DATA IPP_S.csv IGNORE=@ $INPUT ID TIME AMT CMT DV MDV SEX AGE WT HT ICL IV2 IV3 IKA $SUBROUTINE ADVAN6 TOL=3 $MODEL NCOMP=4 COMP(DEPOT, DEFDOSE) COMP(CENT) COMP(PERI) COMP(EFFE, DEFOBS) $PK CL = ICL V2 = IV2 V3 = IV3 Q = 4.97 KA = IKA S2 = V2 K23 = Q/V2 K32 = Q/V3 KE = CL/V2 EMAX = THETA(1) * EXP(ETA(1)) EC50 = THETA(2) * EXP(ETA(2)) KIN = THETA(3) * EXP(ETA(3)) BASE = THETA(4) * EXP(ETA(4)) A_0(4)= BASE KOUT = KIN/BASE 18.6 PK-PD 연결방법(적합법) 비교 18.6.1 각 방법의 장점 및 단점 위에서 PK-PD를 연결시키는 네 가지 방법(동시적합법: SIM, 순차적합법: PPP&D, PPP, IPP)과 이 때 사용하는 데이터셋 형태 및 제어구문 구조에 대해 살펴보았다. 이 장에서는 각 방법의 장점 및 단점과 어떤 경우에 어떤 방법을 사용하는 것이 적합한지에 대해 살펴보도록 하자. 앞서 소개한 순서에 따라 SIM, PPP&D, PPP, IPP 방법으로 갈수록 PK 정보를 세세하게 고정하여 사용하기 때문에, PK와 PD 간의 양방향의 상호작용에 대한 고려가 줄어들고, PD 모델의 유연성(flexibility)은 낮아진다고 할 수 있다. 그리고 이에 따라 시간적으로는 효율성이 더 높은 PD 모델링이 가능하다. SIM 방법은 전산적으로 가장 계산이 복잡하며, 시간이 가장 많이 소요되는 방법이다. 많은 PK 및 PD 파라미터를 동시에 추정하기 때문에 안정적으로 추정이 어려울 수 있으며, 따라서 실행시간이 길어질 수 있다. 하지만 모든 파라미터를 동시에 추정 가능할 정도의 충분한 데이터가 확보된 경우라면 SIM 방법은 PK와 PD 파라미터 간의 양방향의 상호작용이 가능하다는 점에서 문헌에서는 가장 이상적인 방법이라고 말하고 있다. (Zhang, Beal, and Sheiner 2003a, 2003b) 하지만, 현실적으로 모델링에 소요되는 시간을 절약할 수 있고 파라미터들의 안정적인 추정이 가능한 순차적합법이 많이 사용된다. PPP&D와 PPP 방법에서는 집단 PK 파라미터 추정치를 입력값으로 사용하여 PD 파라미터를 추정한다. 이 둘의 차이점은 PPP&D에서는 PK 데이터를 기반으로 개인의 PK 파라미터를 추정한다는 것이고, PPP에서는 PD데이터를 기반으로 개인의 PK 파라미터를 추정한다는 것이다. 따라서 PPP 방법은 PD 데이터에 더 신뢰도 및 중요도를 두고 있는 방법이라고 할 수 있다. IPP 방법은 약물의 PK가 잘 못 측정될 가능성이 PD가 잘 못 측정될 가능성보다 작다고 보는 경우라고 할 수 있으며, 따라서 개인의 PK 파라미터 추정치를 충분히 믿을 만한 값으로 고려하고, 이를 고정하여 PD 파라미터를 추정하는 방법이다. IPP에서는 개인 PK 파라미터 추정치와 개인의 PD 데이터를 일대일로 대응시키기 때문에, PK와 PD 데이터를 얻은 대상자(또는 개체)는 동일하다는 전제가 있다(같은 ID로 설명함). 만약 PK와 PD 데이터를 얻은 대상자(또는 개체)가 다를 경우, 다른 연결방법, 즉 집단의 PK 파라미터 추정치를 기반으로 PD 파라미터를 추정하는 방법(PPP&D 또는 PPP)을 선택하여 진행하는 것이 적합하다. 18.6.2 각 방법의 소요시간 및 정밀도 비교 SIM 방법과 비교하여 순차적합법 사용 시 NONMEM에서 파라미터 추정에 소요되는 시간(estimation time)이 대략 40 – 75% 가량 절약된다. 그 중 IPP 방법은 목적함수를 최소화하는 시간을 대략 75% 절약할 수 있는 것으로 나타났다(그림 18.11). (Zhang, Beal, and Sheiner 2003a) 또한, PD 파라미터 추정의 성공 빈도와 정밀도 면에서 순차적합법이 SIM 방법보다 나은 것으로 나타났으며, 순차적합법 중 IPP 방법이 성공률이 가장 높은 것으로 나타났다. (Zhang, Beal, and Sheiner 2003a) 그림 18.11: 순차적 방법과 SIM 방법 쓸 때의 절약되는 시간 비교 (N=200) (Zhang, Beal, and Sheiner 2003a) 그림 18.12은 네 가지의 PK-PD 연결방법 사용시 얻은 PD 파라미터 추정치들(Emax, EC50 등)의 각각의 오차의 크기를 보여준다. 이를 통해 전체적으로 SIM 과 PPP&D 방법으로 얻은 PD 파라미터 추정치들의 오차가 다른 방법에 비해 적은 것을 확인할 수 있다. (Zhang, Beal, and Sheiner 2003a) 그림 18.12: Average absolute (A) and signed error (B) of PD parameter estimates (Zhang, Beal, and Sheiner 2003a) 18.7 PK-PD 연결방법(적합법) 요약 및 결론 이번 장에서는 총 네 가지의 PK-PD 연결방법을 살펴보았다. 보유한 데이터의 특성과 모델링의 목적에 맞게 적절한 방법을 선택하여 PK-PD 모델링을 진행해야 한다. 풍부한 PK 및 PD 데이터를 보유하였을 경우, 위의 네 가지 방법으로 얻은 결과는 유사할 것으로 생각되며, 어떠한 방법으로 모델링을 진행하여도 정밀도가 높은 PD 파라미터 추정치가 나올 것으로 생각된다. 하지만, PK 또는 PD 데이터가 촘촘하지 않을 경우 각 상황에 따라 적합한 방법을 선택하여 모델링을 진행하여야 한다. 예컨데 PK 데이터가 촘촘하지 않은 경우라면 PK 모델링을 수행하여 개인의 PK 파라미터 추정치를 얻은 후 IPP로 모델링을 진행했다고 하여도, 이 결과를 충분히 믿을 수 있을 지 알 수 없다. 따라서, 이와 같은 경우는 SIM 방법을 시도해 볼 수 있겠다. SIM 방법은 이상적일 수 있으나 모델의 수렴 시간이 오래 걸리고, 많은 파라미터를 동시에 예측함으로 실제 파라미터 값이 잘 구해지지 않을 수 있다. 실제로 일반적인 PK 데이터는 시간에 따라 연속적으로 촘촘하게 얻어져 있는 경우가 많으며, 따라서 시간적 효율성이 높은 IPP 방법을 많이 사용하여 PK-PD 모델링을 진행한다. 다만 이 경우는 PK와 PD 데이터를 측정한 대상자(또는 개체)가 동일한 경우 사용한다. 동일한 개체가 아닐 경우, PPP&D 또는 PPP 방법을 사용하는 경우가 많다. PK 데이터가 조금 더 신뢰도가 높은 경우는 PPP&D를 선택하여 사용할 수 있고, PK 데이터는 존재하지만 PD 데이터의 신뢰도가 더 높은 경우에는 PPP 방법을 사용하는 모델링을 진행할 수 있다. 각 네 가지 PK-PD 연결방법을 아래의 표에 요약하였다(표 18.2). SIM 및 PPP&D 방법은 데이터셋에 PK 데이터와 PD 데이터를 모두 포함하며, PPP와 IPP는 PD 데이터만을 포함한다. PPP&D 와 PPP 방법은 집단 PK 파라미터 추정치를 고정하여 PD 파라미터를 구하는 방법이다. SIM, PPP&D, PPP에서는 데이터셋에 준 정보를 기반으로 개인의 PK 파라미터를 예측하며, IPP는 이미 수행된 PK 모델링을 통해 얻은 개인 PK 파라미터를 기반으로 이를 데이터셋에 포함하여 PD 파라미터를 구한다. 표 18.2: PK-PD 연결 방법의 요약 Method SIM PPP&D PPP IPP Population PK parameter estimation Y N N N Use of PK data: needs 2 types of DV Y Y N N Individual PK parameter estimation: Ind. parameter estimates are not included Y Y Y N 우리는 이와 같은 다양한 PK-PD 모델링 방법을 사용하여 궁극적으로 PD 파라미터 값을 얻을 수 있다. 내가 가진 데이터의 성격을 탐색하여 상황에 따라 적절한 PK-PD 연결방법을 선택하여 사용하는 것이 가장 이상적이라고 할 수 있다. PK-PD 모델링을 통해 얻은 PD 파라미터 값을 기반으로 시뮬레이션을 하여 다양한 용량 별 시간에 따른 효과의 변화를 예측할 수 있다. 결론적으로, 이 결과를 가지고 우리는 임상에서 알고자 하는 약물의 효과에 대한 질문의 답을 얻을 수 있다. 참고문헌 "],
-["effect-model.html", "Chapter 19 다양한 약물효과 모델링 19.1 PD 모델의 종류 19.2 PD 모델의 적용 19.3 결론", " Chapter 19 다양한 약물효과 모델링 배수현 약을 투여한 후 그 결과는 효과와 부작용으로 나타날 수 있으며, 다양한 형태로 표현될 수 있기 때문에 약물농도와 효과와의 관계를 설명하는 PD 모델은 PK 모델에 비해 복잡하며, PK/PD 모델링을 위해 PD 데이터 특성뿐만 아니라 PK와의 관계, 질병의 진행 등을 고려하여야 하므로 보다 높은 수준의 모델링 기술이 요구된다. 이 장에서는 약물 효과와 혈중농도와의 관계를 설명하는 PD 모델을 소개한다. 19.1 PD 모델의 종류 PD 모델은 혈중농도와 약효와의 관계를 설명하기 위하여 사용된다. 약효를 설명하는 데이터의 종류 및 특성에 따라 PD 모델을 선택하며, 정확한 모델을 만들기 위해서는 PD 데이터의 특성을 잘 파악하여야 한다. PD 데이터는 혈압, 혈당 및 약물이 결합하는 특정 수용체(receptor)의 농도 변화 등과 같은 연속적인 데이터와 통증점수(pain score), 치료성공(0) 또는 실패 (1) 등과 같은 비연속적인 데이터로 구분될 수 있다. 이 단원에서는 연속적인 데이터를 설명하는 PD 모델의 종류에 대하여 소개한다. 19.1.1 선형모델(linear model) 선형모델은 약효와 약물농도를 일차식으로 설명하는, PD 모델 중 가장 단순한 모델이다. 약물농도와 약효가 단순 비례 또는 반비례 관계에 있어 약물농도 증가에 따라 일정 비율로 약효가 증가 또는 감소하는 경우이다. \\[\\begin{equation} E = E_0 + S \\cdot C \\tag{19.1} \\end{equation}\\] 여기서 E는 약효, E0는 기저치(baseline), C는 약물농도를 나타내며, S는 기울기이다. 약효를 나타내는 반응에 있어 반응의 최대치(Rmax)가 존재하지 않으므로, 효소나 리간드의 결합과 같이 생리학적으로 반응의 최대치가 존재하여 포화과정이 일어나는 PD 데이터를 설명하기에는 적합하지 않은 모델이다. 약물의 작용기전을 고려할 때, 고농도에서 반응이 포화된다고 하더라도 가지고 있는 데이터가 선형성을 나타낸다면, 제한적으로 사용할 수 있으나, 구축된 선형모델을 이용하여 더 높은 농도에서의 약효 예측(extrapolation)에는 사용할 수 없다. 또한, 기저치가 존재한다면, E0 값을 고정 또는 추정할 수 있다. 그림 19.1: 선형 PD 모델 (dots: 관찰값, line: 예측값) 19.1.2 로그-선형모델(log-linear model) 농도범위가 큰 경우, 약효와 농도와의 관계가 로그-선형모델을 따를 수 있다. 이 경우, 농도(x 축)를 로그로 바꾸어 나타내면 아래와 같다. \\[\\begin{equation} E = m \\cdot ln(C+A_0) \\tag{19.2} \\end{equation}\\] 여기서 기저치는 \\(E_0 = m \\cdot ln(A_0)\\)로 쓸 수 있다. 로그-선형모델에서 약효는 지수적으로 증가하며 반응의 최대치(Rmax)는 존재하지 않는다. 약물의 기전상 약효가 Rmax에 도달하더라도, 관찰값에서 Rmax를 확인할 수 없으면 선형-로그모델을 사용할 수 있다. 이론상으로 Emax 모델(19.2.3 참고)을 따르는 경우라도, Rmax의 80% 범위 이내의 약효 데이터를 이용하여 PD 모델링을 한다면 반응과 농도와의 관계를 선형-로그모델로 설명할 수 있다. 그림 19.2: 로그-선형 모델 (dots: 관찰값, line: 선형로그모델의 예측값, dotted line: Emax모델의 예측값) 그림 19.2의 관찰값을 보면, 측정 농도 내에서 plateau가 보이지 않으며, 선형-로그모델을 이용한 예측선이 Emax 모델을 이용한 경우보다 고농도에서의 데이터를 더 잘 설명한다. 한가지 고려할 점은, \\(E_0 = m \\cdot ln(C) + A_0\\)로 위 식을 사용하게 되면, 혈중농도가 1이하의 경우 효과가 음수로 나올 수 있으므로 주의하여야 한다. 또한, 선형 모델처럼, 모델 구축에 이용한 농도보다 더 높은 농도에서의 약효 예측(extrapolation)에는 사용할 수 없다. 19.1.3 Emax model 약물 반응은 혈중 약물농도와 수용체와 약물간의 결합력에 따라 달라지며, 혈중 약물농도가 증가하면 반응은 그에 비례하여 증가하며, 일정 농도 이상이 되면 반응의 증가폭은 점점 감소하다가 반응의 최대치(Rmax)에 도달하게 된다.8 \\[\\begin{equation} E = \\frac{E_{max} \\cdot [C]}{EC_{50} + [C]} \\tag{19.3} \\end{equation}\\] Emax 모델을 이용하여 약물(또는 리간드)과 수용체의 결합에 따른 약효를 설명할 수 있다. Emax 모델의 수식 유도과정은 약물-수용체 결합을 참고 바란다. 약물-수용체 결합 수용체-리간드 반응을 통해 약효를 나타내며, 이 과정에는 몇 가지 가정이 존재한다. 약물 [D], 수용체 [R], 약물-수용체 복합체 [R*]은 평형상태에 있으며, 이 반응은 가역적이다. 약물과 수용체는 1:1로 결합한다. (예, 약물 1 mole이 수용체 1 mole과 결합한다) 약물-수용체 복합체 [R*]은 약효(E)와 비례한다. 가정 1.에 의해, \\[\\begin{equation} \\begin{split} C \\cdot R \\cdot k_{on} & = R \\cdot k_{off} \\\\ K_D & = \\frac{k_{off}}{k_{on}} = \\frac{[C][R]}{[R^*]} \\\\ \\frac{dR^*}{dt} & = k_{on} \\cdot C \\cdot R - k_{off} \\cdot R^* \\end{split} \\tag{19.4} \\end{equation}\\] (KD: 평형상태에서 약물-수용체 복합체의 해리상수) 가정 2.에 의하여 \\([R^*]=[CR]\\) 이며, \\([R_T] = [R] + [R^*]\\)이며, \\[\\begin{equation} \\begin{split} k_{on} \\cdot C \\cdot (R_T - R^*) - k_{off} \\cdot R^* &= 0 \\\\ C \\cdot R_T - C \\cdot R^* - K_D \\cdot R^* &= 0 \\\\ R^* = \\frac{C \\cdot R_T}{C + K_D} & \\end{split} \\tag{19.5} \\end{equation}\\] 가정 3.에 의하여 \\(E=\\alpha \\cdot [R^*]\\)이므로, \\[\\begin{equation} E = \\alpha \\cdot R^* = \\frac{\\alpha \\cdot R_T \\cdot C}{C + K_D} \\tag{19.6} \\end{equation}\\] \\(E_{max} = \\alpha \\cdot [R_T]\\)라 하면, \\[\\begin{equation} E = \\frac{E_{max} \\cdot C}{C + K_D} \\tag{19.7} \\end{equation}\\] 여기서, KD의 단위는 농도이며 (C와 동일), 약물 수용체의 50%가 결합한 상태에서의 약효(EC50)는 Emax/2 가 된다. 이를 위의 식에 대입하면, \\[\\begin{equation} \\frac{E_{max}}{2} = \\frac{E_{max} \\cdot EC_{50}}{K_D + EC_{50}} \\tag{19.8} \\end{equation}\\] 이고 이를 정리하면, \\(K_D = EC_{50}\\)이다. 결국 다시 정리하면, Emax 모델은 다음과 같다. \\[\\begin{equation} E = \\frac{E_{max} \\cdot [C]}{EC_{50} + [C]} \\tag{19.9} \\end{equation}\\] C는 수용체와 결합하는 약물 농도이나, 수용체가 존재하는 특정 부위의 약물농도를 직접적으로 측정하기 어려우므로, 혈중 약물농도와 상관관계가 있다고 가정하고 혈중약물농도 C로 대체한다. 경우에 따라, 수용체와 결합하는 조직의 약물농도를 설명하는 구획(compartment)을 PD 모델에 반영하면, C는 CT (특정조직에서의 약물농도)로 대체할 수 있다. 약물농도가 EC50에 비하여 매우 작으면 (EC50 >>C), 약효는 혈중 약물농도에 비례하지만 (E = (Emax/EC50) · C), 약물농도가 EC50보다 크면(EC50 << C), 약효는 포화되어, 약물농도에 관계없이 일정한 값을 가진다(Emax). 그림 19.3에서 Emax는 약물의 효능(efficacy)을 나타내며, EC50은 약물의 효력(potency)를 나타내는 지표이다. 또한, 약물농도를 로그로 치환하면 EC50을 명확하게 확인할 수 있으며, 데이터에 기저치가 존재하면 다음과 같이 나타낼 수 있다. \\[\\begin{equation} E \\approx E_{0} + \\frac{\\ E_{\\max}\\lbrack C\\rbrack}{EC_{50} + \\lbrack C\\rbrack} \\tag{19.10} \\end{equation}\\] 그림 19.3: Emax model (좌)선형농도, (우)로그농도 이 때, Rmax = E0+100이며, EC50일 때 약물반응은 E0+50 이다. 만약, Emax 모델을 다음과 같이 나타내면, \\[\\begin{equation} E \\approx E_{0} \\cdot (1 + \\frac{\\ E_{\\max}\\left\\lbrack C \\right\\rbrack}{EC_{50} + \\left\\lbrack C \\right\\rbrack}) \\tag{19.11} \\end{equation}\\] Rmax = E0+100일때, 모델의 최대약물효과는 E0·Emax가 된다 (그림 19.4 (우)). 그림 19.4: Emax 모델의 비교 (좌) \\(E \\approx E_{0} + \\frac{\\ E_{\\max}\\lbrack C\\rbrack}{EC_{50} + \\lbrack C\\rbrack}\\) (우) \\(E \\approx E_{0} \\cdot (1 + \\frac{\\ E_{\\max}\\left\\lbrack C \\right\\rbrack}{EC_{50} + \\left\\lbrack C \\right\\rbrack})\\) 그림 19.5: 길항제의 Emax 모델 PD 모델에 사용되는 약물이 길항제로 작용하는 약물이라면, 혈중약물농도와 약효와의 관계는 그림 19.5와 같으며, 그때의 약효(E)는 다음과 같다. \\[\\begin{equation} E \\approx E_{0} - \\frac{\\ I_{\\max}\\lbrack C\\rbrack}{IC_{50} + \\lbrack C\\rbrack} \\tag{19.12} \\end{equation}\\] 19.1.4 Sigmoid Emax model (Hill 방정식) Sigmoid Emax model은 여러 결합부위를 가지고 있는 수용체와 약물 간의 관계를 설명하기 위해 사용된다. 약물과 수용체의 1:1 결합을 가정하는 일반적인 Emax model과 달리 n개의 약물 분자가 수용체의 작용부위와 결합한다. \\[\\begin{equation} E = \\frac{\\ E_{\\max}{\\lbrack C\\rbrack}^{n}}{EC_{50}^{n} + {\\lbrack C\\rbrack}^{n}} \\tag{19.13} \\end{equation}\\] 여기서 n은 수용체와 결합하는 약물분자의 수를 의미하며, Hill 계수(Hill coefficient, H)라고도 한다. 그림 19.6: Sigmoid Emax model. H에 따른 Emax model의 형태 변화 Hill 계수는 농도와 효과의 비를 결정한다. 농도를 로그농도로 치환한 그림 19.6 우에서, Emax의 20~80% 범위에서 약효는 직선성을 가진다. Hill 계수가 1이면, 일반적인 효과(E)는 Emax model을 따르며, n>1이면, 곡선의 선형부분의 기울기가 가파르며, n<1이면, 곡선의 선형부분의 기울기가 완만하다. 로그농도-효과 그래프에서 n은 직선범위의 기울기(m=n·Emax/4)를 이용하여 구할 수 있다. (* Sigmoid Emax model에서 n 구하기 참고) Hill 계수의 값에 관계없이 EC50은 동일하다. 그림 19.7: Sigmoid Emax model: 로그농도-반응 그래프 Sigmoid Emax model에서 n 구하기 로그농도 그래프(그림 19.7)에서 \\[\\begin{equation} \\begin{split} E &= \\frac{E_{max} \\cdot e^{n \\cdot ln(C)}}{EC_{50}^{n} + e^{n \\cdot ln(C)}} \\\\ \\frac{dE}{dln ( C )} &= \\frac{\\ n \\cdot E_{max} \\cdot EC_{50}^{n} \\cdot C^{n}}{\\left( EC_{50}^{n} + C^{n} \\right)^{2}} \\end{split} \\tag{19.14} \\end{equation}\\] 직선부위의 기울기를 m이라고 하고, C=EC50일 때의 m을 계산하면, \\[\\begin{equation} \\begin{split} m &= \\frac{{dE}}{{dln}\\left( C \\right)}\\ = \\frac{\\ n \\cdot E_{max } \\cdot {EC}_{50}^{2n}}{\\left( {EC}_{50}^{n} + {EC}_{50}^{n} \\right)^{2}} = \\ \\frac{n \\cdot E_{\\max}}{4} \\\\ n &= \\frac{4 \\cdot m}{E_{\\max}} \\end{split} \\tag{19.15} \\end{equation}\\] 19.2 PD 모델의 적용 19.1에서 PD 모델의 종류에 대하여 알아보았다. 몇 가지 예를 통하여 데이터의 종류와 상황에 따라 PD 모델을 어떻게 적용할지 살펴보자. 19.2.1 일반적인 Imax model vs. Sigmoid Imax model 그림 19.8은 혈중 약물농도의 변화에 따른 저해반응을 그래프로 나타내었다. 동일한 관찰값을 이용하여 각각 Imax model과 sigmoid Imax model을 사용하여 각 파라미터를 추정하고, 예측값을 그려보면, 그림에서 알 수 있듯이, sigmoid Imax model은 좀 더 유연성을 지니며, 데이터의 곡률을 더 잘 포착한다. 데이터의 특성(약물농도와 반응 관계가 약물의 기전상 1:1의 관계인지 아닌지) 등을 잘 파악하여, 모델 구축의 목적에 맞게 모델을 선정해야 할 것이다. 그림 19.8: 일반적인 Imax model(빨강)과 sigmoid Imax model(파랑)의 비교 19.2.2 다중 약물결합 모델(multiple binding site model) 약물이 결합하는 결합부위가 여러 개인 경우에 약효(E)는 다음과 같이 나타낼 수 있다. \\[\\begin{equation} [C] + [R] \\xrightleftharpoons[k_{-1}]{k_1} [CR] + [C] \\xrightleftharpoons[k_{-2}]{k_2} [C2R] \\tag{19.16} \\end{equation}\\] \\[\\begin{equation} \\begin{split} Effect &= \\frac{R_T \\cdot Conc}{k_D + Conc + K_2 \\cdot Conc^2} \\\\ R_T &= \\text{total receptor content} \\\\ k_D &= \\frac{k_{-1}}{k_1} \\\\ K_2 &= \\frac{k_2}{k_{-2}} \\end{split} \\tag{19.17} \\end{equation}\\] 여기서 RT는 총 수용체 수, Kd는 약물-1차 수용체 복합체 해리상수(k-1/k1), K2는 약물-2차 수용체 복합체 결합상수(k2/k-2)를 의미한다. K2=0이면, 위의 식은 Emax model과 동일하며, K2의 값이 커질수록 2차 결합이 빨라지므로, Epeak값이 작아지며, 농도가 증가할수록 효과(E)의 크기도 더 많이 감소한다 (그림 19.9). 그림 19.9: K2의 변화에 따른 약물농도-약효와의 관계 19.3 결론 올바른 PD 모델의 선정을 위해서는 무엇보다도 모델 구축에 사용될 데이터의 특성을 잘 파악해야 한다. 작용기전에 따른 약물반응의 관계를 명확하게 알고 있다면, PD 모델 선정이 비교적 쉬울 수 있으나, 그렇지 않은 경우이거나 희박 데이터(sparse data)를 사용할 경우, 잘못된 모델 선정을 통해 오류를 범하지 않도록 주의하여야 한다. 또한, 적절한 PD 모델을 선정하였다 하더라도 혈중농도와 약물반응의 관계에 시간지연 등이 있는지를 고려하여, 궁극적으로 가장 적절한 PK/PD 모델링을 수행해야 할 것이다. 참고로, Rmax는 약효를 설명하는 데이터 즉, 관찰값의 최대치를 말하며, Emax는 약물농도에 따른 최대약물효과를 말한다.↩︎ "],
+["effect-model.html", "Chapter 19 다양한 약물효과 모델링 19.1 PD 모델의 종류 19.2 PD 모델의 적용 19.3 결론", " Chapter 19 다양한 약물효과 모델링 배수현 약을 투여한 후 그 결과는 효과와 부작용으로 나타날 수 있으며, 다양한 형태로 표현될 수 있기 때문에 약물농도와 효과와의 관계를 설명하는 PD 모델은 PK 모델에 비해 복잡하며, PK/PD 모델링을 위해 PD 데이터 특성뿐만 아니라 PK와의 관계, 질병의 진행 등을 고려하여야 하므로 보다 높은 수준의 모델링 기술이 요구된다. 이 장에서는 약물 효과와 혈중농도와의 관계를 설명하는 PD 모델을 소개한다. 19.1 PD 모델의 종류 PD 모델은 혈중농도와 약효와의 관계를 설명하기 위하여 사용된다. 약효를 설명하는 데이터의 종류 및 특성에 따라 PD 모델을 선택하며, 정확한 모델을 만들기 위해서는 PD 데이터의 특성을 잘 파악하여야 한다. PD 데이터는 혈압, 혈당 및 약물이 결합하는 특정 수용체(receptor)의 농도 변화 등과 같은 연속적인 데이터와 통증점수(pain score), 치료성공(0) 또는 실패 (1) 등과 같은 비연속적인 데이터로 구분될 수 있다. 이 단원에서는 연속적인 데이터를 설명하는 PD 모델의 종류에 대하여 소개한다. 19.1.1 선형모델(linear model) 선형모델은 약효와 약물농도를 일차식으로 설명하는, PD 모델 중 가장 단순한 모델이다. 약물농도와 약효가 단순 비례 또는 반비례 관계에 있어 약물농도 증가에 따라 일정 비율로 약효가 증가 또는 감소하는 경우이다. \\[\\begin{equation} E = E_0 + S \\cdot C \\tag{19.1} \\end{equation}\\] 여기서 E는 약효, E0는 기저치(baseline), C는 약물농도를 나타내며, S는 기울기이다. 약효를 나타내는 반응에 있어 반응의 최대치(Rmax)가 존재하지 않으므로, 효소나 리간드의 결합과 같이 생리학적으로 반응의 최대치가 존재하여 포화과정이 일어나는 PD 데이터를 설명하기에는 적합하지 않은 모델이다. 약물의 작용기전을 고려할 때, 고농도에서 반응이 포화된다고 하더라도 가지고 있는 데이터가 선형성을 나타낸다면, 제한적으로 사용할 수 있으나, 구축된 선형모델을 이용하여 더 높은 농도에서의 약효 예측(extrapolation)에는 사용할 수 없다. 또한, 기저치가 존재한다면, E0 값을 고정 또는 추정할 수 있다. 그림 19.1: 선형 PD 모델 (dots: 관찰값, line: 예측값) 19.1.2 로그-선형모델(log-linear model) 농도범위가 큰 경우, 약효와 농도와의 관계가 로그-선형모델을 따를 수 있다. 이 경우, 농도(x 축)를 로그로 바꾸어 나타내면 아래와 같다. \\[\\begin{equation} E = m \\cdot ln(C+A_0) \\tag{19.2} \\end{equation}\\] 여기서 기저치는 \\(E_0 = m \\cdot ln(A_0)\\)로 쓸 수 있다. 로그-선형모델에서 약효는 지수적으로 증가하며 반응의 최대치(Rmax)는 존재하지 않는다. 약물의 기전상 약효가 Rmax에 도달하더라도, 관찰값에서 Rmax를 확인할 수 없으면 선형-로그모델을 사용할 수 있다. 이론상으로 Emax 모델(19.2.3 참고)을 따르는 경우라도, Rmax의 80% 범위 이내의 약효 데이터를 이용하여 PD 모델링을 한다면 반응과 농도와의 관계를 선형-로그모델로 설명할 수 있다. 그림 19.2: 로그-선형 모델 (dots: 관찰값, line: 선형로그모델의 예측값, dotted line: Emax모델의 예측값) 그림 19.2의 관찰값을 보면, 측정 농도 내에서 plateau가 보이지 않으며, 선형-로그모델을 이용한 예측선이 Emax 모델을 이용한 경우보다 고농도에서의 데이터를 더 잘 설명한다. 한가지 고려할 점은, \\(E_0 = m \\cdot ln(C) + A_0\\)로 위 식을 사용하게 되면, 혈중농도가 1이하의 경우 효과가 음수로 나올 수 있으므로 주의하여야 한다. 또한, 선형 모델처럼, 모델 구축에 이용한 농도보다 더 높은 농도에서의 약효 예측(extrapolation)에는 사용할 수 없다. 19.1.3 Emax model 약물 반응은 혈중 약물농도와 수용체와 약물간의 결합력에 따라 달라지며, 혈중 약물농도가 증가하면 반응은 그에 비례하여 증가하며, 일정 농도 이상이 되면 반응의 증가폭은 점점 감소하다가 반응의 최대치(Rmax)에 도달하게 된다.8 \\[\\begin{equation} E = \\frac{E_{max} \\cdot [C]}{EC_{50} + [C]} \\tag{19.3} \\end{equation}\\] Emax 모델을 이용하여 약물(또는 리간드)과 수용체의 결합에 따른 약효를 설명할 수 있다. Emax 모델의 수식 유도과정은 약물-수용체 결합을 참고 바란다. 약물-수용체 결합 수용체-리간드 반응을 통해 약효를 나타내며, 이 과정에는 몇 가지 가정이 존재한다. 약물 [D], 수용체 [R], 약물-수용체 복합체 [R*]은 평형상태에 있으며, 이 반응은 가역적이다. 약물과 수용체는 1:1로 결합한다. (예, 약물 1 mole이 수용체 1 mole과 결합한다) 약물-수용체 복합체 [R*]은 약효(E)와 비례한다. 가정 1.에 의해, \\[\\begin{equation} \\begin{split} C \\cdot R \\cdot k_{on} & = R \\cdot k_{off} \\\\ K_D & = \\frac{k_{off}}{k_{on}} = \\frac{[C][R]}{[R^*]} \\\\ \\frac{dR^*}{dt} & = k_{on} \\cdot C \\cdot R - k_{off} \\cdot R^* \\end{split} \\tag{19.4} \\end{equation}\\] (KD: 평형상태에서 약물-수용체 복합체의 해리상수) 가정 2.에 의하여 \\([R^*]=[CR]\\) 이며, \\([R_T] = [R] + [R^*]\\)이며, \\[\\begin{equation} \\begin{split} k_{on} \\cdot C \\cdot (R_T - R^*) - k_{off} \\cdot R^* &= 0 \\\\ C \\cdot R_T - C \\cdot R^* - K_D \\cdot R^* &= 0 \\\\ R^* = \\frac{C \\cdot R_T}{C + K_D} & \\end{split} \\tag{19.5} \\end{equation}\\] 가정 3.에 의하여 \\(E=\\alpha \\cdot [R^*]\\)이므로, \\[\\begin{equation} E = \\alpha \\cdot R^* = \\frac{\\alpha \\cdot R_T \\cdot C}{C + K_D} \\tag{19.6} \\end{equation}\\] \\(E_{max} = \\alpha \\cdot [R_T]\\)라 하면, \\[\\begin{equation} E = \\frac{E_{max} \\cdot C}{C + K_D} \\tag{19.7} \\end{equation}\\] 여기서, KD의 단위는 농도이며 (C와 동일), 약물 수용체의 50%가 결합한 상태에서의 약효(EC50)는 Emax/2 가 된다. 이를 위의 식에 대입하면, \\[\\begin{equation} \\frac{E_{max}}{2} = \\frac{E_{max} \\cdot EC_{50}}{K_D + EC_{50}} \\tag{19.8} \\end{equation}\\] 이고 이를 정리하면, \\(K_D = EC_{50}\\)이다. 결국 다시 정리하면, Emax 모델은 다음과 같다. \\[\\begin{equation} E = \\frac{E_{max} \\cdot [C]}{EC_{50} + [C]} \\tag{19.9} \\end{equation}\\] C는 수용체와 결합하는 약물 농도이나, 수용체가 존재하는 특정 부위의 약물농도를 직접적으로 측정하기 어려우므로, 혈중 약물농도와 상관관계가 있다고 가정하고 혈중약물농도 C로 대체한다. 경우에 따라, 수용체와 결합하는 조직의 약물농도를 설명하는 구획(compartment)을 PD 모델에 반영하면, C는 CT (특정조직에서의 약물농도)로 대체할 수 있다. 약물농도가 EC50에 비하여 매우 작으면 (EC50 >>C), 약효는 혈중 약물농도에 비례하지만 (E = (Emax/EC50) · C), 약물농도가 EC50보다 크면(EC50 << C), 약효는 포화되어, 약물농도에 관계없이 일정한 값을 가진다(Emax). 그림 19.3에서 Emax는 약물의 효능(efficacy)을 나타내며, EC50은 약물의 효력(potency)를 나타내는 지표이다. 또한, 약물농도를 로그로 치환하면 EC50을 명확하게 확인할 수 있으며, 데이터에 기저치가 존재하면 다음과 같이 나타낼 수 있다. \\[\\begin{equation} E \\approx E_{0} + \\frac{\\ E_{\\max}\\lbrack C\\rbrack}{EC_{50} + \\lbrack C\\rbrack} \\tag{19.10} \\end{equation}\\] 그림 19.3: Emax model (좌)선형농도, (우)로그농도 이 때, Rmax = E0+100이며, EC50일 때 약물반응은 E0+50 이다. 만약, Emax 모델을 다음과 같이 나타내면, \\[\\begin{equation} E \\approx E_{0} \\cdot (1 + \\frac{\\ E_{\\max}\\left\\lbrack C \\right\\rbrack}{EC_{50} + \\left\\lbrack C \\right\\rbrack}) \\tag{19.11} \\end{equation}\\] Rmax = E0+100일때, 모델의 최대약물효과는 E0·Emax가 된다 (그림 19.4 (우)). 그림 19.4: Emax 모델의 비교 (좌) \\(E \\approx E_{0} + \\frac{\\ E_{\\max}\\lbrack C\\rbrack}{EC_{50} + \\lbrack C\\rbrack}\\) (우) \\(E \\approx E_{0} \\cdot (1 + \\frac{\\ E_{\\max}\\left\\lbrack C \\right\\rbrack}{EC_{50} + \\left\\lbrack C \\right\\rbrack})\\) 그림 19.5: 길항제의 Emax 모델 PD 모델에 사용되는 약물이 길항제로 작용하는 약물이라면, 혈중약물농도와 약효와의 관계는 그림 19.5와 같으며, 그때의 약효(E)는 다음과 같다. \\[\\begin{equation} E \\approx E_{0} - \\frac{\\ I_{\\max}\\lbrack C\\rbrack}{IC_{50} + \\lbrack C\\rbrack} \\tag{19.12} \\end{equation}\\] 19.1.4 Sigmoid Emax model (Hill 방정식) Sigmoid Emax model은 여러 결합부위를 가지고 있는 수용체와 약물 간의 관계를 설명하기 위해 사용된다. 약물과 수용체의 1:1 결합을 가정하는 일반적인 Emax model과 달리 n개의 약물 분자가 수용체의 작용부위와 결합한다. \\[\\begin{equation} E = \\frac{\\ E_{\\max}{\\lbrack C\\rbrack}^{n}}{EC_{50}^{n} + {\\lbrack C\\rbrack}^{n}} \\tag{19.13} \\end{equation}\\] 여기서 n은 수용체와 결합하는 약물분자의 수를 의미하며, Hill 계수(Hill coefficient, H)라고도 한다. 그림 19.6: Sigmoid Emax model. H에 따른 Emax model의 형태 변화 Hill 계수는 농도와 효과의 비를 결정한다. 농도를 로그농도로 치환한 그림 19.6 (우)에서, Emax의 20~80% 범위에서 약효는 직선성을 가진다. Hill 계수가 1이면, 일반적인 효과(E)는 Emax model을 따르며, n>1이면, 곡선의 선형부분의 기울기가 가파르며, n<1이면, 곡선의 선형부분의 기울기가 완만하다. 로그농도-효과 그래프에서 n은 직선범위의 기울기(m=n·Emax/4)를 이용하여 구할 수 있다. (* Sigmoid Emax model에서 n 구하기 참고) Hill 계수의 값에 관계없이 EC50은 동일하다. 그림 19.7: Sigmoid Emax model: 로그농도-반응 그래프 Sigmoid Emax model에서 n 구하기 로그농도 그래프(그림 19.7)에서 \\[\\begin{equation} \\begin{split} E &= \\frac{E_{max} \\cdot e^{n \\cdot ln(C)}}{EC_{50}^{n} + e^{n \\cdot ln(C)}} \\\\ \\frac{dE}{dln ( C )} &= \\frac{\\ n \\cdot E_{max} \\cdot EC_{50}^{n} \\cdot C^{n}}{\\left( EC_{50}^{n} + C^{n} \\right)^{2}} \\end{split} \\tag{19.14} \\end{equation}\\] 직선부위의 기울기를 m이라고 하고, C=EC50일 때의 m을 계산하면, \\[\\begin{equation} \\begin{split} m &= \\frac{{dE}}{{dln}\\left( C \\right)}\\ = \\frac{\\ n \\cdot E_{max } \\cdot {EC}_{50}^{2n}}{\\left( {EC}_{50}^{n} + {EC}_{50}^{n} \\right)^{2}} = \\ \\frac{n \\cdot E_{\\max}}{4} \\\\ n &= \\frac{4 \\cdot m}{E_{\\max}} \\end{split} \\tag{19.15} \\end{equation}\\] 19.2 PD 모델의 적용 19.1에서 PD 모델의 종류에 대하여 알아보았다. 몇 가지 예를 통하여 데이터의 종류와 상황에 따라 PD 모델을 어떻게 적용할지 살펴보자. 19.2.1 일반적인 Imax model vs. Sigmoid Imax model 그림 19.8은 혈중 약물농도의 변화에 따른 저해반응을 그래프로 나타내었다. 동일한 관찰값을 이용하여 각각 Imax model과 sigmoid Imax model을 사용하여 각 파라미터를 추정하고, 예측값을 그려보면, 그림에서 알 수 있듯이, sigmoid Imax model은 좀 더 유연성을 지니며, 데이터의 곡률을 더 잘 포착한다. 데이터의 특성(약물농도와 반응 관계가 약물의 기전상 1:1의 관계인지 아닌지) 등을 잘 파악하여, 모델 구축의 목적에 맞게 모델을 선정해야 할 것이다. 그림 19.8: 일반적인 Imax model(빨강)과 sigmoid Imax model(파랑)의 비교 19.2.2 다중 약물결합 모델(multiple binding site model) 약물이 결합하는 결합부위가 여러 개인 경우에 약효(E)는 다음과 같이 나타낼 수 있다. \\[\\begin{equation} [C] + [R] \\xrightleftharpoons[k_{-1}]{k_1} [CR] + [C] \\xrightleftharpoons[k_{-2}]{k_2} [C2R] \\tag{19.16} \\end{equation}\\] \\[\\begin{equation} \\begin{split} Effect &= \\frac{R_T \\cdot Conc}{k_D + Conc + K_2 \\cdot Conc^2} \\\\ R_T &= \\text{total receptor content} \\\\ k_D &= \\frac{k_{-1}}{k_1} \\\\ K_2 &= \\frac{k_2}{k_{-2}} \\end{split} \\tag{19.17} \\end{equation}\\] 여기서 RT는 총 수용체 수, Kd는 약물-1차 수용체 복합체 해리상수(k-1/k1), K2는 약물-2차 수용체 복합체 결합상수(k2/k-2)를 의미한다. K2=0이면, 위의 식은 Emax model과 동일하며, K2의 값이 커질수록 2차 결합이 빨라지므로, Epeak값이 작아지며, 농도가 증가할수록 효과(E)의 크기도 더 많이 감소한다 (그림 19.9). 그림 19.9: K2의 변화에 따른 약물농도-약효와의 관계 19.3 결론 올바른 PD 모델의 선정을 위해서는 무엇보다도 모델 구축에 사용될 데이터의 특성을 잘 파악해야 한다. 작용기전에 따른 약물반응의 관계를 명확하게 알고 있다면, PD 모델 선정이 비교적 쉬울 수 있으나, 그렇지 않은 경우이거나 희박 데이터(sparse data)를 사용할 경우, 잘못된 모델 선정을 통해 오류를 범하지 않도록 주의하여야 한다. 또한, 적절한 PD 모델을 선정하였다 하더라도 혈중농도와 약물반응의 관계에 시간지연 등이 있는지를 고려하여, 궁극적으로 가장 적절한 PK/PD 모델링을 수행해야 할 것이다. 참고로, Rmax는 약효를 설명하는 데이터 즉, 관찰값의 최대치를 말하며, Emax는 약물농도에 따른 최대약물효과를 말한다.↩︎ "],
["delayed-effect.html", "Chapter 20 지연효과 모델 20.1 지연효과 개요 20.2 시간에 따른 PK-PD 관계 20.3 효과구획 모델 20.4 직접효과 vs. 간접효과 20.5 Turnover 모델", " Chapter 20 지연효과 모델 김정렬, 임동석 20.1 지연효과 개요 약물 투여 시 기대하는 반응의 시간에 따른 양상이 해당 약물의 유효성분 혈중 농도 양상과 유사하게 나타나기도 하지만, 최대 혈중 농도 이후 상당한 시간이 경과한 시점에 최대 반응이 발생하는 경우도 있다. 이러한 지연효과는 투여 약물의 체내 노출을 대변하는 약동학(PK) 측면뿐만 아니라 그 노출에 따른 약리작용을 설명하는 약력학(PD) 측면의 여러 원인으로 발생할 수 있다. 우선 약동학적으로 혈액 내 존재하는 유효성분이 관찰된 반응과 관련된 부위(수용체 등)로 분포하는데 시간이 걸리는 경우를 생각할 수 있다. 또한 반응을 나타내는데 필수적인 약물-수용체 상호작용에 있어 최대 반응이 나타나는데 시간적인 지연이 있을 수 있다. 한편 약물이 목표로 하는 대상이 반응과 직접적으로 관련되기 보다는 그 반응을 증가시키거나 감소시키는데 필요한 것을 촉진하거나 억제함으로써 궁극적으로 시간에 따른 반응 양상을 조절하는 경우도 혈중 농도와 반응간 지연효과를 보이게 된다. 약물을 경구로 투여하면 투약 시점과 비교 시 혈중 농도가 지연되어 보이는 것처럼 수용체와 같은 약물이 목표로 하는 부위에서의 농도도 혈중 농도에 비해 지연될 수 있다. 그런데 혈중 농도와 달리 목표 부위에서의 농도는 쉽게 측정할 수 없어 이러한 지연 현상을 직접적으로 확인하기 어려운 경우가 대부분이다. 또한 목표 수용체 수준에서의 약물에 의한 조절로 인하여 시간에 따른 바이오마커 변화 양상이 지연되어 관찰될 수 있다. 한편 이러한 바이오마커의 변화가 직접적으로 임상적 변화를 초래하지 못하는 경우도 있다. 20.2 시간에 따른 PK-PD 관계 시간에 따른 PK-PD 관계가 즉시효과를 보이는 경우, 시간에 따른 농도와 효과간 관계를 도식화하면 최대 농도에서 최대 효과를 보이는 등 변화 양상이 유사하다. 이를 동일한 시점에서의 농도와 효과간 관계로 도식화하면 동일한 농도에서는 동일한 효과를 보이게 된다. 이에 반해, 지연효과를 보이는 약물의 경우 최대 농도와 최대 효과를 보이는 시점간 시간적인 지연이 발생한다. 또한 동일한 농도에서의 효과가 한가지로 정해져 있지 않고 농도가 증가하는 시점과 감소하는 시점에서 각각 다르게 나타나는 현상을 보인다. (그림 20.1) 그림 20.1: PK와 PD의 관련성 (Gabrielsson 2006) 이렇게 동일한 농도에서 관찰되는 효과가 농도가 증가하는 시점과 감소하는 시점에서 다르게 관찰되는 현상은 크게 두 종류로 나눌 수 있다. 이중 농도가 증가하는 시점에서의 효과가 감소하는 시점보다 작게 관찰되는 경우를 히스테레시스(hysteresis)라고 하며, 농도-효과 관계의 양상이 시간이 흐름에 따라 반시계방향으로 그려진다. 반면 농도가 증가하는 시점에서의 효과가 감소하는 시점보다 큰 양상을 보이는 경우 프로테레시스(proteresis)라 하며, 농도-효과 관계의 양상이 시계방향으로 그려진다. (그림 20.2) 약물이 목표 수용체 부위까지 분포하는데 시간이 걸리거나 기전적으로 약리작용을 나타나는데 지연이 있거나 수용체 up-regulation 현상이 발생하는 경우 hysteresis 현상을 관찰할 수 있다. 한편 해당 약물에 내성이 발생하거나 활성 대사체가 동일 수용체에 길항제로 작용하는 경우 프로테레시스 현상을 관찰할 수 있다. 그림 20.2: 히스테레시스(반시계방향 히스테레시스)와 프로테레시스(시계방향 히스테레시스) 20.3 효과구획 모델 약물의 체내 노출을 대변하는 농도 중에서 혈중 농도는 쉽게 측정할 수 있는 반면 수용체처럼 약물이 실제 작용을 나타내는 부위에서의 농도는 측정하는데 현실적 제약이 많다. 그런데 직접 측정하지 않았더라도 약물이 작용 부위로 분포한다는 점에 착안하여 이 부위를 가상의 공간인 효과구획으로 설정한 모델을 구축할 수 있으며, 이를 효과구획 모델이라고 한다. 약이 혈액에서 효과구획까지 분포되는데 시간이 걸려서 혈중농도의 변화보다 약효의 변화가 느리게 나타나는 반시계방향 히스테레시스가 발생한다고 설명하는 것이 효과구획 모델이다． 예컨데 아래 그림과 같이 말초정맥에 bolus로 약을 주사했을 때, 약효구획의 약물농도(Ce)는 천천히 변화하며, 그 Ce와 약효와의 관계가 sigmoid Emax를 따를 때 관찰되는 약효의 시간에 따른 변화는 맨 우측과 같게 된다．(그림 20.3) 그림 20.3: 효과구획의 도식 (C: plasma concentration (Actually observed), Ce: effect compartment concentration (NOT observed, produced), R: response (Actually observed) (Gabrielsson 2006) 이 효과구획 모델에서 시간에 따른 혈중 농도와 효과의 관계는 지연효과가 있어 보이지만, 약물의 실제 작용 부위 농도와 효과의 관계는 지연이 없는 즉시효과 양상을 보이는 경우가 많다. 이 모델을 NONMEM에서 구현하는 방법은 여러 가지가 있는데 １구획 모델로 분포하는 약이라고 가정할 때, 두 가지 예를 소개한다． 아래 코드의 핵심은 중앙구획에서 효과구획으로의 약물의 이동이 극히 소량(K12=0.001*K)이어서 혈장농도 모델링에 영향이 극히 미미하고,효과구획으로의 분포가 완료되면 혈장과 효과구획에서의 약물농도가 동일하게 된다는 것이다．(코드 20.1) 코드 20.1 효과구획 모델 코드: PREDPP Linear Model (ADVAN3, Two compartment) (Beal 2018) $SUBROUTINES ADVAN3 $PK K = THETA(1)*EXP(ETA(1)) ; TRIVIAL LOSS TO EFFECT CMPT K12 = .001*K ; KEO K21 = THETA(2)*EXP(ETA(2)) ; V1 FOR DRUG S1 = THETA(3)*EXP(ETA(3)) EMAX= THETA(4)*EXP(ETA(4)) C50 = THETA(5)*EXP(ETA(5)) S2 = S1*K12/K21 ; SO THAT CESS = CPSS $ERROR IF (CMT.EQ.2) THEN Y = EMAX*F/(C50+F)*EXP(ERR(2)) ; DV = EFFECT IF CMT=2 ELSE Y = F*EXP(ERR(1)) ; DV = CP IF CMT=1 (OR 0) ENDIF 또다른 방식으로는 아래 코드 20.2와 같이 중심구획에서 약물이 제거되는 속도는 K10으로 표현되지만, 중심구획의 약물의 양이나 농도가 효과구획으로 약물이 분포하는 것으로 인해 영향을 받는 현상이 아예 일어나지 않도록 해 놓고(DADT(1)의 수식에 D10이외에 다른 속도상수가 나타나지 않고 있음)대신 효과구획의 약물농도는 K20이라는 속도상수에 의해 중심구획으로부터 들어와서 올라가고, 같은 속도상수로 제거된다고 가정한다． 위에 예시된 코드와의 또다른 차이는 효과구획에서 약이 중심구획으로 되돌아가지 않고 아예 사라져 버린다고 가정하는 것인데,이는 결국 중심구획의 약물농도에 어떤 영향도 끼치지 않는다는 가정에 충실하기 위한 것이다． 아래 코드의 A(2)는 효과구획의 약물의 양이 아니라 농도임을 유의해야 한다． 코드 20.2 효과구획 모델 코드: Using General Nonlinear model (ADVAN6) (Beal 2018) $SUBROUTINES ADVAN6 TOL=5 $MODEL COMP=(CENTRAL,DEFDOSE,DEFOBS) COMP=EFFECT $PK K10 = THETA(1)*EXP(ETA(1)) V1 = THETA(2)*EXP(ETA(2)) S1 = V1 K20 = THETA(3)*EXP(ETA(3)) C50 = THETA(4)*EXP(ETA(4)) EMAX= THETA(5)*EXP(ETA(5)) $DES DADT(1)=-K10*A(1) ; NOTE NO LOSS TO A(2) DADT(2)= K20*(A(1)/V1-A(2)) ; A(2) IS CE $ERROR IF (CMT.EQ.2) THEN Y = EMAX*F/(C50+F)*EXP(ERR(2)) ; DV = EFFECT IF CMT=2 ELSE Y = F*EXP(ERR(1)) ; DV = CP IF CMT=1 (OR 0) ENDIF 20.4 직접효과 vs. 간접효과 관찰된 반응이 약물-수용체 상호작용에 의해 직접적으로 설명할 수 있을 때 직접효과 양상이라고 말하고, 상호작용 후 이차적인 작용에 의한 경우라면 간접효과 양상을 보인다고 한다. 특히 간접효과 양상에서는 관찰된 반응 자체가 아닌 그 반응을 증가 또는 감소시키는 역할을 하는 대상이 약물에 의한 약리작용의 직접적인 목표인 경우가 흔하다 (그림 20.4). 그림 20.4: 직접효과와 간접효과의 모식도 (Gabrielsson 2006) 20.5 Turnover 모델 약물 투여 후 관찰된 반응 자체가 아닌 이를 조절하는 대상이 약물의 직접적인 목표이고 이를 통해 궁극적으로 반응이 증가되거나 감소되는 간접효과 양상은 turnover 모델로 설명할 수 있다. 아래 미분방정식에서 R은 특정 시점에서 관찰된 반응을 뜻하고, Kin은 반응을 증가시키는 속도를 설명하는 0차 속도상수이며, kout은 반응을 감소시키는데 관여하는 1차 속도상수를 의미한다. \\[\\begin{equation} \\frac{dR}{dt} = k_{in}^0\\ - k_{out} \\cdot R \\tag{20.1} \\end{equation}\\] 관찰되는 반응을 증가시키거나 감소시키는 두 가지 방향이 있고 이러한 반응이 나타나도록 조절하는 대상에 대하여 각각 촉진하거나 억제하는 두 가지 작용을 생각할 수 있으므로, 이를 조합하면 간접효과 모델은 아래 그림 20.5에서 보듯 4가지 형태로 구분된다. 그림 20.5: Turnover 모델(간접효과 모델)의 네 가지 (Sharma and Jusko 1998) 20.5.1 Inhibition on production (Model I) 관찰된 반응이 증가되는 걸 약물이 억제하는 경우를 말하며, H2 수용체 길항제에 의한 위산분비 억제를 예로 들 수 있다. 생리적으로 H2 수용체 자극에 의해 위산 분비가 증가되는데 약물이 이러한 H2 수용체를 통한 상호작용을 차단함으로써 궁극적으로 위산 분비를 억제하게 된다. 이런 간접효과 모델은 반응 증가와 관련된 Kin에 억제 함수가 적용된 식으로 표현될 수 있고 아래와 같은 NONMEM 코드를 사용할 수 있다. (그림 20.6) \\[\\begin{equation} \\begin{split} \\frac{dR}{dt} &= k_{in} - k_{out} \\cdot R \\\\ k_{in} &\\rightarrow k_{in} \\cdot (1 - H(t)) \\\\ H(t) &= \\frac{I_{max}\\cdot C_p}{IC_{50} + C_p} \\ \\ \\ (0 < I_{max} \\leq 1) \\end{split} \\tag{20.2} \\end{equation}\\] C1=A(1)/S1 DADT(1)=-K*A(1) DADT(2)=KIN*(1-IMAX*C1/(IC50+C1))-KOUT*A(2) 그림 20.6: Inhibition on production (Sharma and Jusko 1998) 20.5.2 Inhibition on loss (Model II) 관찰된 반응이 감소되는 걸 약물이 억제하는 경우를 말하며, 혈중 acetylcholine 농도 증가를 위해 cholinesterase 길항제를 투여하는 것이 이에 해당된다. 신경전달물질 역할을 하는 acetylcholine은 cholinesterase에 의해 분해되지만, 이 분해 효소의 기능을 억제함으로써 acetylcholine 농도를 높일 수 있다. 이런 간접효과 모델은 반응 감소와 관련된 Kout에 억제 함수가 적용된 식으로 표현될 수 있고 아래와 같은 NONMEM 코드를 사용할 수 있다. (그림 20.7) \\[\\begin{equation} \\begin{split} \\frac{dR}{dt} & = k_{in} - k_{out} \\cdot R \\\\ k_{out} & \\rightarrow k_{out} \\cdot (1 - H(t)) \\\\ H(t) & = \\frac{I_{max}\\cdot C_p}{IC_{50} + C_p} \\ \\ \\ (0 < I_{max} \\leq 1) \\end{split} \\tag{20.3} \\end{equation}\\] C1=A(1)/S1 DADT(1)=-K*A(1) DADT(2)=KIN-KOUT*(1-IMAX*C1/(IC50+C1))*A(2) 그림 20.7: Inhibition on loss (Sharma and Jusko 1998) 20.5.3 Stimulation on production (Model III) 관찰된 반응이 증가되는 걸 약물이 촉진하는 경우를 말하며, erythropoietin이 혈중 적혈구의 전구물질을 증가시켜 궁극적으로 적혈구를 증가시키는 현상이 이에 부합한다. 실제 관측한 것은 적혈구 수치인데 erythropoietin은 직접적으로 이 수치를 증가시키는 것이 아니라, 그 전구물질의 양을 증가시킴으로써 궁극적으로 적혈구 수치를 증가시키게 된다. 이런 간접효과 모델은 반응 증가와 관련된 Kin에 촉진 함수가 적용된 식으로 표현될 수 있고 아래와 같은 NONMEM 코드를 사용할 수 있다. (그림 20.8) \\[\\begin{equation} \\begin{split} \\frac{dR}{dt} & = k_{in} - k_{out} \\cdot R \\\\ k_{in} & \\rightarrow k_{in} \\cdot (1 + H(t)) \\\\ H(t) & = \\frac{S_{max}\\cdot C_p}{SC_{50} + C_p} \\ \\ \\ (0 < S_{max}) \\end{split} \\tag{20.4} \\end{equation}\\] C1=A(1)/S1 DADT(1)=-K*A(1) DADT(2)=KIN*(1+SMAX*C1/(SC50+C1))-KOUT*A(2) 그림 20.8: Stimulation on production (Sharma and Jusko 1998) 20.5.4 Stimulation on loss (Model IV) 관찰된 반응이 감소되는 걸 약물이 촉진하는 경우를 말하며, PPARγ 작용제 투여로 인한 혈당 감소가 이에 해당된다고 볼 수 있다. PPARγ 주요 약리작용은 혈당을 직접 감소시키는 insulin의 작용을 증강시키는 것이다. 이런 간접효과 모델은 반응 감소와 관련된 Kout에 촉진 함수가 적용된 식으로 표현될 수 있고 아래와 같은 NONMEM 코드를 사용할 수 있다. (그림 20.9) \\[\\begin{equation} \\begin{split} \\frac{dR}{dt} & = k_{in} - k_{out} \\cdot R \\\\ k_{out} & \\rightarrow k_{out} \\cdot (1 + H(t)) \\\\ H(t) & = \\frac{S_{max}\\cdot C_p}{SC_{50} + C_p} \\ \\ \\ (0 < S_{max}) \\end{split} \\tag{20.5} \\end{equation}\\] C1=A(1)/S1 DADT(1)=-K*A(1) DADT(2)=KIN-KOUT*(1+SMAX*C1/(SC50+C1))*A(2) 그림 20.9: Stimulation on loss (Sharma and Jusko 1998) 20.5.5 기저값 간접효과 모델에서 약물 투여 전 상태에서의 반응을 기저값으로 간주하며, 반응이 증가하거나 감소하는 정도가 동일하여 겉보기에는 변화가 없는 것처럼 보인다. 앞서 언급한 간접효과 미분방정식으로부터 유도한 기저값은 아래와 같다. \\[\\begin{equation} R_{0} = \\frac{k_{in}^0}{k_{out}} \\tag{20.6} \\end{equation}\\] 이러한 기저값은 Kin, Kout과 달리 관찰이 가능한 경우가 많기 때문에 모델링 과정에서 초기값을 설정하는데 유용할 수 있다. 참고문헌 "],
["nonmem-output.html", "A NONMEM 실행결과", " A NONMEM 실행결과 14장 NONMEM의 $COVARIANCE의 14.1에서 언급된 NONMEM 실행결과를 별첨으로 수록하였다. 지면 관계상 작은 글자 크기로 수록되었으나 웹9에서 동일한 내용을 확인할 수 있다. ******************************************************************************************************* ******************** *** ******************** FIRST ORDER *** ******************** STANDARD ERROR OF ESTIMATE *** ******************** *** ******************************************************************************************************* THETA - VECTOR OF FIXED EFFECTS PARAMETERS ********* TH 1 TH 2 TH 3 6.41E-01 1.68E+00 2.31E-02 OMEGA - COV MATRIX FOR RANDOM EFFECTS - ETAS ******** ETA1 ETA2 ETA3 ETA1 4.21E-01 ETA2 8.22E-02 1.98E-02 ETA3 3.40E-01 2.30E-02 2.89E-01 SIGMA - COV MATRIX FOR RANDOM EFFECTS - EPSILONS **** EPS1 EPS2 EPS1 3.58E-03 EPS2 ......... 3.21E-02 OMEGA - CORR MATRIX FOR RANDOM EFFECTS - ETAS ******* ETA1 ETA2 ETA3 ETA1 1.92E-01 ETA2 1.78E-01 5.59E-02 ETA3 2.10E-01 1.99E-01 2.89E-01 SIGMA - CORR MATRIX FOR RANDOM EFFECTS - EPSILONS *** EPS1 EPS2 EPS1 1.63E-02 EPS2 ......... 6.88E-02 ******************************************************************************************************* ******************** *** ******************** FIRST ORDER *** ******************** COVARIANCE MATRIX OF ESTIMATE *** ******************** *** ******************************************************************************************************* TH 1 TH 2 TH 3 OM11 OM12 OM13 OM22 OM23 OM33 SG TH 1 4.11E-01 TH 2 3.39E-01 2.84E+00 TH 3 5.75E-03 5.04E-03 5.32E-04 OM11 2.06E-01 3.37E-01 1.63E-03 1.77E-01 OM12 2.01E-03 3.48E-02 -1.04E-03 1.95E-02 6.75E-03 OM13 1.22E-01 1.49E-01 7.11E-03 5.75E-02 -1.01E-02 1.16E-01 OM22 -2.19E-03 1.28E-02 -2.50E-04 3.21E-03 1.50E-03 -2.83E-03 3.92E-04 OM23 1.00E-03 2.38E-02 6.31E-05 4.21E-03 8.56E-04 3.12E-03 2.32E-04 5.31E-04 OM33 6.70E-02 5.74E-02 6.22E-03 1.80E-02 -1.31E-02 9.40E-02 -3.27E-03 1.87E-03 8.38E-02 SG11 1.05E-03 1.81E-03 5.81E-05 5.14E-04 -7.52E-05 9.77E-04 -2.05E-05 2.79E-05 8.05E-04 1.28E SG12 ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ...... SG22 -4.97E-03 -9.95E-03 -4.79E-04 -1.01E-03 9.53E-04 -3.86E-03 1.81E-04 2.20E-04 -3.40E-03 -2.82E ******************************************************************************************************* ******************** *** ******************** FIRST ORDER *** ******************** CORRELATION MATRIX OF ESTIMATE *** ******************** *** ******************************************************************************************************* TH 1 TH 2 TH 3 OM11 OM12 OM13 OM22 OM23 OM33 SG TH 1 6.41E-01 TH 2 3.14E-01 1.68E+00 TH 3 3.89E-01 1.30E-01 2.31E-02 OM11 7.63E-01 4.76E-01 1.68E-01 4.21E-01 OM12 3.81E-02 2.52E-01 -5.49E-01 5.64E-01 8.22E-02 OM13 5.57E-01 2.60E-01 9.06E-01 4.02E-01 -3.61E-01 3.40E-01 OM22 -1.73E-01 3.83E-01 -5.48E-01 3.85E-01 9.24E-01 -4.19E-01 1.98E-02 OM23 6.79E-02 6.14E-01 1.19E-01 4.35E-01 4.52E-01 3.98E-01 5.09E-01 2.30E-02 OM33 3.61E-01 1.18E-01 9.32E-01 1.48E-01 -5.50E-01 9.54E-01 -5.70E-01 2.80E-01 2.89E-01 SG11 4.58E-01 3.00E-01 7.04E-01 3.42E-01 -2.56E-01 8.02E-01 -2.90E-01 3.38E-01 7.78E-01 3.58E SG12 ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ...... SG22 -2.42E-01 -1.84E-01 -6.47E-01 -7.52E-02 3.61E-01 -3.54E-01 2.84E-01 2.97E-01 -3.66E-01 -2.46E ******************************************************************************************************* ******************** *** ******************** FIRST ORDER *** ******************** INVERSE COVARIANCE MATRIX OF ESTIMATE *** ******************** *** ******************************************************************************************************* TH 1 TH 2 TH 3 OM11 OM12 OM13 OM22 OM23 OM33 SG TH 1 1.06E+02 TH 2 -6.86E+01 5.80E+01 TH 3 6.45E+03 -4.88E+03 5.90E+05 OM11 3.36E+02 -3.02E+02 2.70E+04 1.68E+03 OM12 -2.55E+03 2.18E+03 -1.89E+05 -1.17E+04 8.48E+04 OM13 -1.20E+03 9.40E+02 -9.03E+04 -5.09E+03 3.58E+04 1.67E+04 OM22 -3.88E+02 5.71E+02 -6.62E+04 -3.41E+03 1.37E+04 1.09E+04 7.22E+04 OM23 1.08E+04 -8.98E+03 7.96E+05 4.74E+04 -3.37E+05 -1.50E+05 -1.17E+05 1.42E+06 OM33 -4.97E+01 8.80E+01 -1.06E+04 -4.44E+02 3.32E+03 9.71E+02 2.83E+03 -1.41E+04 9.57E+02 SG11 1.17E+04 -1.01E+04 8.99E+05 5.33E+04 -3.79E+05 -1.67E+05 -1.39E+05 1.59E+06 -2.01E+04 2.03E SG12 ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ...... SG22 -1.04E+03 1.00E+03 -4.72E+04 -4.88E+03 3.51E+04 1.43E+04 1.57E+04 -1.52E+05 9.39E+02 -1.70E ******************************************************************************************************* ******************** *** ******************** FIRST ORDER *** ******************** EIGENVALUES OF COR MATRIX OF ESTIMATE *** ******************** *** ******************************************************************************************************* 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2.52E-04 9.67E-03 1.08E-02 2.33E-02 5.21E-02 2.98E-01 5.05E-01 9.11E-01 1.21E+00 3.21E ******************************************************************************************************* ******************** *** ******************** FIRST ORDER *** ******************** R MATRIX *** ******************** *** ******************************************************************************************************* TH 1 TH 2 TH 3 OM11 OM12 OM13 OM22 OM23 OM33 SG TH 1 1.79E+01 TH 2 -1.33E+00 5.51E-01 TH 3 -1.63E+02 -7.67E+00 3.43E+04 OM11 -4.13E+00 1.12E-01 8.60E+01 2.86E+01 OM12 2.16E+01 -1.46E+00 4.34E+02 -1.77E+02 1.93E+03 OM13 -1.10E+01 2.99E+00 -9.08E+01 -5.29E+01 2.11E+02 2.13E+02 OM22 1.02E+01 -1.65E+01 1.35E+01 2.73E+02 -4.27E+03 -1.40E+02 1.66E+04 OM23 5.23E+01 -1.83E+01 9.57E+02 1.64E+02 -1.42E+03 -5.56E+02 1.11E+03 4.05E+03 OM33 7.05E+00 -2.23E+00 -1.35E+03 2.45E+01 -4.37E+01 -1.51E+02 1.87E+01 1.31E+02 2.37E+02 SG11 2.49E+02 -1.21E+02 -7.03E+03 5.03E+01 -1.01E+03 9.63E+01 4.68E+03 -5.57E+02 -2.03E+01 1.93E SG12 ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ...... SG22 -1.75E+00 -5.21E+00 -1.99E+03 6.01E+00 1.24E+02 -6.30E+01 -4.59E+01 -2.01E+02 9.27E+01 6.57E ******************************************************************************************************* ******************** *** ******************** FIRST ORDER *** ******************** S MATRIX *** ******************** *** ******************************************************************************************************* TH 1 TH 2 TH 3 OM11 OM12 OM13 OM22 OM23 OM33 SG TH 1 7.83E+01 TH 2 -4.65E+00 7.65E-01 TH 3 -1.30E+03 6.44E+01 1.84E+05 OM11 -1.19E+01 2.62E+00 -2.31E+02 1.84E+01 OM12 1.43E+02 -2.86E+01 8.40E+02 -1.72E+02 2.01E+03 OM13 -2.67E+01 2.39E-01 3.80E+03 -1.97E+01 5.17E+01 1.29E+02 OM22 -1.46E+02 2.95E+01 9.00E+03 2.92E+02 -3.81E+03 1.89E+02 1.20E+04 OM23 4.44E+01 1.08E+01 -1.08E+04 8.49E+01 -7.65E+02 -2.93E+02 6.68E+02 1.12E+03 OM33 1.40E+01 -4.41E+00 -6.40E+03 3.47E+00 8.80E+01 -1.56E+02 -7.13E+02 2.95E+02 3.28E+02 SG11 2.04E+03 -3.98E+02 -4.14E+03 -1.17E+03 8.92E+03 1.80E+03 -3.83E+03 -1.06E+04 1.81E+03 4.20E SG12 ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ...... SG22 2.80E+02 -4.73E+01 -6.05E+04 -2.27E+01 6.71E+02 -1.11E+03 -3.49E+03 2.78E+03 2.36E+03 1.81E http://pipet.or.kr/books/basic/nonmem-output.html↩︎ "],
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